[發明專利]一種X射線激發光動力學治療深部腫瘤的新型納米粒-光敏劑耦合系統及其制備方法

有效

• 申請號: 201711340433.1
• 申請日: 2017-12-14
• 公開（公告）號: CN107998394B
• 公開（公告）日: 2020-09-11
• 發明（設計）人: 盧虹冰;張文立;石峰;范黎;沈穎莉;張曉峰;戎軍艷;劉天帥;高鵬
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第四軍醫大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K47/54;A61P35/00
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 強紅剛

本發明提供了一種X射線激發光動力學治療深部腫瘤的新型納米粒?光敏劑耦合系統，該系統是將下轉換β?NaGdF4:X％Tb³⁺納米粒經AEP修飾后，加入EDC作為激活劑，使發光納米粒與親水性光敏劑RB單步共價耦合而得，其中X＝3～18。本發明的耦合系統與肝癌細胞共培養，結果顯示耦合系統可通過經典的胞吞方式進入細胞，并穩定停留在內涵體/溶酶體等小泡結構中，當使用低劑量X射線進行照射時，耦合系統對腫瘤的生長起到了非常顯著的抑制作用，從而在降低毒副作用的前提下實現對深部腫瘤的靶向治療。

技術領域

本發明屬于生物醫學材料技術領域，具體而言，涉及一種用于X射線激發光動力學治療深部腫瘤的新型納米粒(Nanoparticles,NPs)-光敏劑耦合系統，以及該系統的制備方法和應用。

背景技術

光動力學治療(Photodynamic Therapy,PDT)是光敏劑經靜脈給藥后，經過4-48小時，使光敏劑選擇性地富集在癌癥病變部位，再經過特定波長的光源激發，光敏劑分子吸收光子產生大量活性氧物種(Reactive Oxygen Species,ROS)殺死病變部位細胞。與傳統外科手術、放療、化療相比，光動力治療具有可控的局部光毒性，且安全無創、副作用小，已廣泛用于多種惡性實體腫瘤的臨床治療。但是由于紫外—可見光光在人體組織內的穿透深度限制，目前其難以在較大或深部腫瘤開展，臨床應用極大受限。

近年來，隨著X射線激發納米發光材料(X-ray Luminescence Nanoparticles,XLNP)的發展，一種新型光動力學治療，X射線激發光動力學(X-ray Excited PhotodynamicTherapy,XE-PDT)為深部腫瘤的PDT帶來了新紀元。其原理為富集在腫瘤部位的XLNP經X射線激發后產生可見光，將其作為內部光源，激發與之耦合的光敏劑，產生ROS促使腫瘤細胞凋亡，從而實現癌癥治療。因此，研制出一種發光光譜與光敏劑吸收光譜高度吻合且生物安全性好、光產額較高的XLNP，并將其與成熟光敏劑進行耦合是X射線激發光動力學治療中關鍵問題。

堿金屬的稀土金屬氟化物(AReF₄,A為堿金屬,Re為稀土金屬)相較于其它X射線激發納米材料，因為具有更穩定的晶格結構、可控的尺寸、更低的光子能量狀態，更寬的能量帶隙(Energy Gap,EG)，不易受周圍生物環境影響等特性，使其具備了高效且穩定的發光性能以及可調控的高通透性和滯留(Enhanced Permeability and Retention,EPR)效應。此外，稀土金屬離子具有豐富的能級結構，可以通過改變摻雜的稀土離子，達到調控發光光譜的目的。2015年Nano Letters上的研究通過將稀土發光納米顆粒與FDA批準的光敏劑MC540相結合，采用局部X射線照射0.5小時共0.5Gy輻射劑量(16.7mGy/min)，可有效激發光敏劑產生ROS，殺死60％腫瘤細胞(Hongmin Chen,etc.Nanoscintillator-Mediated X-rayInducible Photodynamic Therapy for In Vivo Cancer Treatment.Nanoletters.2015,15,2249-2256)。2017年，本發明人所在研究小組首次將制備出的β-NaGdF₄:Eu³⁺成功應用于實驗動物，在體內X射線激發發光成像(Wenli Zhang,etc.Sub-10 nmWater-Dispersible β-NaGdF4:X％ Eu³⁺ Nanoparticles with EnhancedBiocompatibility for in Vivo X-ray Luminescence Computed Tomography.ACSApplied materialsInterface.2017,9(46),pp 39985-39993)，為安全高效的XE-PDT奠定了材料基礎。然而，X射線激發β-NaGdF₄:X％Eu³⁺納米粒的發射光譜與RB的吸收光譜不相匹配，故無法實現高效的XE-PDT治療。本發明的提出有效地解決了這一現實問題。

發明內容