[發(fā)明專利]鞘氨醇激酶抑制劑在制備治療肝纖維化藥物中的應用

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• 申請日: 2017-12-14
• 公開（公告）號: CN108079303A
• 公開（公告）日: 2018-05-29
• 發(fā)明（設計）人: 蘭天;郭姣;李昌正
• 申請（專利權）人: 廣東藥科大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/421;A61K31/4409;A61K31/426;A61P1/16
• 代理公司: 鄭州德勤知識產權代理有限公司 41128
• 代理人: 王莉

本發(fā)明提供了一種鞘氨醇激酶抑制劑在制備治療肝纖維化藥物中的應用，所述鞘氨醇激酶抑制劑為SphK1抑制劑5C或SphK2抑制劑ABC294640或SphK抑制劑SK I?II。通過利用SphK抑制劑制備的藥物來阻斷促進肝纖維化的炎癥反應和膠原沉積，從而抑制了肝星狀細胞的活化、緩解了肝纖維化的病理進程，在根本上遏制了肝纖維化的發(fā)展。本發(fā)明為制備治療肝纖維化的藥物提供了一種新的藥物來源。本發(fā)明技術受國家自然科學基金重點項目（81530102）、廣東省自然科學基金重點項目（2016A030311014）、廣東省科技計劃（2017A020211007）資助。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，涉及一種治療肝纖維化的藥物，尤其涉及一種鞘氨醇激酶抑制劑在制備治療肝纖維化藥物中的應用。

背景技術

肝纖維化是慢性肝損傷向肝硬化發(fā)展的動態(tài)過程，表現(xiàn)為細胞外基質(ECM)大量合成、分泌，但對其降解絕對或相對不足，使細胞外基質在肝臟內彌漫沉積。其起始于肝細胞壞死，隨之是炎癥反應、炎癥因子和促纖維化因子釋放，肝星狀細胞(HSC)被激活，最終使肝臟膠原的合成與降解過程兩者明顯失去平衡。肝纖維化是多種慢性肝病發(fā)展的共同病理結果。目前，各種研究證明，在肝纖維化的發(fā)展過程中，肝臟內炎癥反應和膠原沉積是產生肝臟纖維化的最主要的原因。

近來研究表明：鞘氨醇激酶(SphK)信號通路介導了多器官和組織(如肺，腎、心、肝和皮膚)的纖維化過程；并且S1P的促纖維化作用與PI3K/Akt和Smad信號通路活化相關。鞘氨醇激酶(SphK)是催化S1P生成的關鍵限速酶。其中，S1P是一種具有廣泛生物活性的鞘磷脂，調控著細胞增殖、轉化、存活、遷移以及血管形成等。SphK1可被多種外界刺激因素激活，例如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血小板源性生長因子、神經生長因子、佛波酯，導致細胞內S1P濃度的增加。

肝纖維化研究顯示：S1P能夠誘導HSCs增殖和遷移到肝臟損傷部位。S1P能夠上調人HSCs細胞株LX-2的α-SMA和膠原的表達。HSCs表達S1P1-3三個受體亞型，并且S1P1和S1P3參與了HSCs的增殖和遷移過程；同時S1P還可上調SphK1和其受體S1P1和S1P3。TGF-β1通過激活SphK1促進骨髓干細胞向肌成纖維細胞轉化。TGF-β1還可誘導胞內S1P增加，進而上調膠原表達。在膽管結扎(BDL)和四氯化碳(CCl4)誘導的小鼠肝臟中S1P合成增加。因此，通過使用鞘氨醇激酶的抑制劑減少S1P生成，有望成為肝纖維化的一種有效治療手段。

近年陸續(xù)出現(xiàn)了一些抗肝纖維化治療的方法，包括化學藥、生物制劑、中藥與基因療法等，但是理想的臨床治療手段仍然缺乏。目前防治肝纖維的關鍵是針對與肝星狀細胞激活相關的環(huán)節(jié)，主要是減輕肝損傷、抑制形狀細胞激活、減少細胞外基質產生、調節(jié)細胞因子紊亂、促進活化肝星狀細胞凋亡、抑制肝臟成纖維細胞的增殖等手段。但上述手段存在治療機理單一、治療效果不理想的問題。

為了解決以上存在的問題，人們一直在尋求一種理想的技術解決方案。

發(fā)明內容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種鞘氨醇激酶抑制劑在制備治療肝纖維化的藥物中的應用，以解決上述問題。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術方案是：一種鞘氨醇激酶抑制劑在制備治療肝纖維化藥物中的應用，所述鞘氨醇激酶抑制劑在制備抑制因四氯化碳(CCl4)誘導的肝纖維化的藥物中的應用，所述鞘氨醇激酶抑制劑為SphK1抑制劑5C或SphK2抑制劑ABC294640或SphK抑制劑SK I-II。

其中，所述SphK1抑制劑5C為鞘氨醇激酶1抑制劑；所述SphK2抑制劑ABC294640為鞘氨醇激酶2抑制劑；所述SphK抑制劑SK I-II為鞘氨醇激酶SK抑制劑。

基于上述，所述鞘氨醇激酶抑制劑在制備抑制因肝星形細胞活化誘導的肝纖維化藥物中的應用。