[發明專利]一種納普醚醇分散體及其制備方法

有效

• 申請號: 201711338502.5
• 申請日: 2017-12-14
• 公開（公告）號: CN107802603B
• 公開（公告）日: 2021-08-20
• 發明（設計）人: 潘裕生;宋林奇;張金梁;俞悅;王海翔;洪華斌
• 申請（專利權）人: 樂普制藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/485;A61K47/38;A61P25/04;A61P1/10
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 鄭海峰

本發明公開一種納普醚醇固體分散體，其包含納普醚醇和羥丙甲纖維素，兩者以1：(1?20)的質量比組成。通過一定的工藝將納普醚醇制成固體分散體，降低納普醚醇原料的吸濕性。制備的固體分散體吸濕性得到改善，提高貯存過程中的穩定性。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種納普醚醇分散體的制備方法。

技術背景

納普醚醇(Naloxegol oxalate)為阿斯利康開發的一種選擇性的阿片拮抗劑，治療阿片樣物質全身的便秘。2014年被批準用于患有慢性的非癌癥疼痛的病人。納普醚醇片是阿斯利康從nektar買入，并于2015年3月在美國上市。商品名為：MOVANTIK。納普醚醇的化學名為：(5α,6α)-17-烯丙基-6-(2,5,8,11,14,17,20-heptaoxadocosan-22-氧基)-4,5環氧嗎啡烷-3,14-二醇草酸。

結構式如下：

阿片類藥物是治療中重度疼痛的最主要藥物，但其在有效緩解疼痛的同時，其不良反應較多，涉及呼吸系統(抑制呼吸)、中樞神經系統(嗜睡、思維力減弱)、消化系統(惡心、嘔吐、便秘和括約肌緊張)、泌尿系統(尿少、尿潴留) 及皮膚(過敏反應)等，本類藥物反復應用易產生依懶性。

便秘是阿片類藥物最常見的重要不良反應之一，當阿片類藥物與胃腸道中的阿片受體結合時，抑制了胃腸道的蠕動和分泌，可能會發生阿片類藥物引起的便秘(OIC)。OIC定義為開始阿片類藥物治療后排便習慣具有以下任何一種變化：排便頻率減少、排便困難加重、有不完全性指腸排空或大便較硬。慢性非癌性疼痛患者中，OIC患病率范圍從40％到50％。在一項對322例每日服用阿片類藥物治療慢性疼痛患者的調查中，33％的患者漏服、減少或停止使用阿片類藥物來緩解排便。便秘如得不到及時控制，可引起嚴重的并發癥，成為有效緩解疼痛的最大障礙。

2014年FDA批準Naloxegol,一種μ阿片受體拮抗劑，上市的片劑規格為 12.5mg和25mg。在三期臨床中，首次服用納普醚醇片25mg，能夠在短時間內提高自發性的腸蠕動，持續一周服用，能夠顯著的提高自發性的腸蠕動。服對于阿片樣物質引起的便秘患者，于安慰劑比較，服用納普醚醇的患者排便顯著增加，并且沒有減少阿片類藥物介導的鎮痛作用。

納普醚醇為草酸鹽，具有草酸和酚羥基，易溶于水，易吸濕。經檢測納普醚醇草酸鹽的平衡吸濕曲線如圖1：

納普醚醇的易吸濕性造成原料含量的降低和雜質增加的風險，同時納普醚醇的較強的吸潮性對制劑生產的濕度控制提出了較高的要求。為了提高原料的穩定性和制劑生產的適應性，降低納普醚醇的吸濕性就是迫切需要解決的問題。

降低藥物吸濕性的方法主要有降低粉體吸潮性和采用防潮的包裝兩種。采用防潮包裝的的材料技術已經趨于成熟，有PVC、PVDC、雙鋁包裝等。降低粉體吸潮性的方法有表面粉體包合和固體分散體。表面粉體包合通常針對粒徑較大的原料顆粒來進行的，可以使用流化床進行包衣。例如維生素C原料，采用高分子材料進行包衣后，可以起到防潮和抗氧化的作用。固體分散體由于最終形成無定型的藥物分子，因此對藥物粒徑沒有要求。納普醚醇原料粒徑較細，進行原料的高分子包衣，均勻性會不好。針對納普醚醇原料粒徑較細的特點，制備固體分散體是較好的選擇。

固體分散體系指藥物以微粒、微晶或分子狀態等形式均勻分散在固態載體物質中的體系，其主要特點是利用不同性質的載體使藥物在高度分散狀態下，達到不同的用藥目的。用高分子材料，能夠降低吸濕藥物與空氣接觸的比表面積。

在固體分散體中，藥物分子以無定型形態分布于高分子量的載體材料中，針對不同的藥物，需要對固體分散體載體材料進行篩選，并根據吸濕性篩選出在載體材料通過合適的制備方法制備成固體分散體?，F有技術中常用的固體分散體材料包括聚維酮、羥丙甲纖維素，羥丙基纖維素，共聚維酮，聚乙二醇、泊洛沙姆等，這些載體材料在不同固體分散體中分散效果和防潮效果區別很大。