[發明專利]α-楝子素衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201711336313.4
• 申請日: 2017-12-14
• 公開（公告）號: CN109956952B
• 公開（公告）日: 2020-11-13
• 發明（設計）人: 占扎君;單偉光;陳艷;舒仁歡;王建偉;馬列峰
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61P9/10;A61P25/00;A61P25/28
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

本發明公開了一類具有通式Ⅰ結構的α?楝子素衍生物及其制備方法和在制備由缺血所引起的腦部損傷疾病治療藥物中的應用，如血管性癡呆和腦梗；所述的血管性癡呆其特征在于為血管病變、腦缺血后引發的學習記憶障礙或海馬齒狀回區細胞丟失。

技術領域

本發明涉及α-楝子素衍生物和α-楝子素衍生物的制備方法，以及α-楝子素衍生物在制備缺血性腦損傷治療藥物中的應用，屬于醫藥技術領域發明。

背景技術

由血管性病變引起的腦部疾病，已成為嚴重危害健康的一類疾病，尤其隨著中國老年人口的日益增多，這一問題越顯得突出。腦梗是指由于腦部血液供應障礙、缺血、缺氧引起的局限性腦組織的缺血性壞死或腦軟化，腦梗死的臨床常見類型有腦血栓形成、腔隙性梗死和腦栓塞等，腦梗死占全部腦卒中的80％。血管性癡呆(vascular dementia，VD)是由腦血管因素導致腦組織損害引起的癡呆綜合征，發病約占老年認知障礙病因的20％，是目前繼阿爾茲海默病之后，臨床發病率排在第二位的認知障礙性疾病，嚴重影響患者的生存質量。血管性癡呆的病因至今未明，科學研究表明導致血管性癡呆的危險因素眾多，致病因素復雜，主要包括心臟驟停導致的全腦缺血，缺血性腦卒中，還包括高血壓、高血脂、糖尿病等慢性疾病因素。血管性癡呆所導致的認知障礙病理機制可能與普通認知障礙、其他癡呆所致的認知障礙機制有所相似，但也有其特殊性。一般來說，血管性癡呆的病理機制包括血管病變、白質損傷及遺傳影響等，其中血管病變是其致病的基礎。

腦梗的治療藥物主要有依達拉奉和丁苯酞，其余的還有一些用于預防的藥物，如溶栓類藥物。依達拉奉的治療效果并不好，而且副作用比較大，其主要作用是通過抗氧化起作用。丁苯酞對腦梗治療效果不錯，其主要作用是通過抗炎起作用，但是對血管性癡呆的沒有明顯的治療作用。目前臨床對血管性癡呆的治療，主要以控制危險因素等預防措施為主，治療藥物(如膽堿酯酶抑制劑)僅緩解癥狀，上市藥物中并沒有針對血管性癡呆的針對性藥物，因此急需找到一種新的防治藥物應對此疾病。

本發明的化合物不僅可以治療腦梗的作用，而且對血管性癡呆也具有很好的治療作用。機制研究本發明的化合物具有抗炎，抗氧化，神經保護，神經分化等多重作用，兼具了依達拉奉和丁苯酞的優點。基于腦梗和血管性癡呆的病因與血管病變存在較大相關性，而非單一因素造成神經細胞損傷，因此針對單一因素進行治療很難達到較好的治療效果，比如有些化合物具有神經保護作用或抗氧化，但并不具備治療腦梗或血管性癡呆的作用。正是由于本發明所述的化合物具有多重作用，并通過大量的動物實驗模型評價發現本發明所述的化合物對腦梗和血管性癡呆具有很好的治療作用，使得本發明所述的化合物在臨床上可用于腦梗及血管性癡呆的治療。另外本所述的化合物具有很好的安全性，因此具有巨大的藥用前景。

發明內容

為達到上述目的，本發明提供了一種α-楝子素衍生物和α-楝子素衍生物的制備方法，以及α-楝子素衍生物在制備缺血性腦損傷治療藥物中的應用。

本發明所述的α-楝子素衍生物，該衍生物為如通式I所示的化合物。

其中，R₁為H、C₁-C₆直鏈或支鏈烷基；R₂為C₅-C₆的環狀烴基、C₁-C₈的鏈狀或支鏈烷基、苯基、吡啶基或取代苯基，所述的取代苯基的取代基為甲基、乙基、氯、溴、氟、甲氧基、氨基或硝基；或者R₁、R₂與N成環，所述的環為含N或同時含N和O的六元環狀雜環。

進一步，所述的R₁優選為甲基或乙基。

進一步，所述的R₂優選為苯基或甲基苯基。

進一步，所述的R₁、R₂與N成環，所述的環為嗎啉基、哌嗪基、N-取代哌嗪基或哌啶基。