[發明專利]一種注射用尿激酶凍干制劑凍干曲線優化的方法

在審

• 申請號: 201711333740.7
• 申請日: 2017-12-14
• 公開（公告）號: CN109959227A
• 公開（公告）日: 2019-07-02
• 發明（設計）人: 劉乃山;董慧毅;付玉
• 申請（專利權）人: 青島華邁士藥業有限公司
• 主分類號: F26B5/06
• 分類號: F26B5/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種注射用尿激酶凍干制劑凍干曲線優化的方法，技術方案是選擇合理的預凍和升華溫度以及干燥時的真空度來提高凍干品的性狀。其質量標準符合國家藥品標準所規定的各項指標，本發明方法具有凍干品性狀穩定、外觀美觀等優點。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，選擇合理的預凍和升華溫度及干燥時的真空度，優化凍干曲線的方法。

背景技術

真空冷凍干燥技術是將在較低的溫度（－10℃～－50℃）下使樣品中的水分由冰直接升華達到干燥的目的，在干燥的過程中不受表面張力的作用，樣品不變形，最終使物料脫水的干燥技術。

中國是原料藥生產大國，因此該技術應用前景十分廣闊。但是，應當引起注意的是，真空冷凍干燥技術在我國推廣得非常迅速，相比之下，其基礎理論研究相對滯后、薄弱，專業技術人員也不多。并且，與氣流干燥、噴霧干燥等其他干燥技術相比，真空冷凍干燥設備投資大，能源消耗及藥品生產成本較高，從而限制了該技術的進一步發展。因此，切實加強基礎理論研究，在確保藥品質量的同時，實現節能降耗、降低生產成本，已經成為真空冷凍干燥技術領域當前面臨的最主要的問題。

由于真空冷凍干燥在低溫、低壓下進行，而且水分直接升華，因此賦予產品許多特殊的性能。如真空冷凍干燥技術對熱敏性物料亦能脫水比較徹底，且經干燥的藥品十分穩定，便于長時間貯存。由于物料的干燥在凍結狀態下完成，與其他干燥方法相比，物料的物理結構和分子結構變化極小，其組織結構和外觀形態被較好地保存。在真空冷凍干燥過程中，物料不存在表面硬化問題，且其內部形成多孔的海綿狀，因而具有優異的復水性，可在短時間內恢復干燥前的狀態。由于干燥過程是在很低的溫度下進行，而且基本隔絕了空氣，因此有效地抑制了熱敏性物質發生生物、化學或物理變化，并較好地保存了原料中的活性物質，以及保持了原料的色澤。

由于藥品的凍干工藝比較復雜，為保證凍干產品的質量和節能，在生產過程中需要嚴格控制預凍溫度、升華吸熱等，使凍干過程各階段按照預先制訂的工藝路線工作。

在真空冷凍干燥過程中，需要先對被干燥的藥品進行預凍，然后在真空狀態下，使水分直接由冰變為氣而使藥品干燥。在整個升華階段，藥品必須保持在凍結狀態，否則就不能得到性狀良好的產品。在藥品預凍階段，要嚴格控制預凍溫度（通常比藥品的共熔點低幾度）。如果預凍溫度不夠低，則藥品可能沒有完全凍結，在抽真空升華時會膨脹起泡；若預凍溫度太低，不僅會增加不必要的能量消耗，而且對于某些生物藥品，會降低其凍干后的成活率。

在干燥升華階段，物料需要吸收熱量（每克冰完全升華成水蒸氣約吸收2.8千焦耳的熱量）。如果不對藥品進行加熱或熱量不足，則在水分在升華時會吸收藥品本身的熱量而使藥品的溫度降低，致使藥品的蒸氣壓降低，于是引起升華速度的降低，整個干燥的時間就會延長，生產率下降；如果對藥品加熱過多，藥品的升華速率固然會提高，但在抵消了藥品升華所吸收的熱量之后，多余的熱量會使凍結藥品本身的溫度上升，使藥品可能出現局部甚至全部熔化，引起藥品的干縮起泡現象，整個干燥就會失敗。

為了獲得良好的凍干藥品，一般在凍干時應根據每種凍干機的性能和藥品的特點，在經過試驗的基礎上制訂出一條凍干曲線，然后控制機器，使凍干過程各階段的溫度變化符合預先制訂的凍干曲線。真空冷凍干燥的生產過程控制可借助于計算機來控制生產系統按照預先設定的凍干曲線工作。如計算機對尿激酶的凍干過程控制可分為兩個階段：第一階段，在低于熔點的溫度下，將水分從冷凍的物料內升華，約有98%～99%的水分均在此時被除去。第二階段，將物料溫度逐漸升到或略高于室溫，經此階段水分可以減少到低于0.5%。此過程預凍溫度為－40℃左右，時間約兩小時。凍干藥品的干燥升華階段，物料溫度約為10℃～－20℃，真空度約為30~50帕。尿激酶的最終干燥溫度可升至30℃，真空度約為5~15帕，總干燥時間約34小時。采用計算機自動化控制系統，有助于保證藥品符合質量要求。