[發明專利]一種治療胰腺癌的環糊精衍生物包合物

有效

• 申請號: 201711331416.1
• 申請日: 2017-12-13
• 公開（公告）號: CN107854694B
• 公開（公告）日: 2019-01-08
• 發明（設計）人: 李達;潘宏銘;黃常新;邢海波;韓衛東;湯谷平;仝夢婷;王靜;汪燕玲;方勇;王凱峰
• 申請（專利權）人: 浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/61;A61K31/7068;A61K31/517;A61P35/00
• 代理公司: 北京華際知識產權代理有限公司 11676
• 代理人: 李浩

本發明涉及一種治療胰腺癌的環糊精衍生物包合物，所述包合物中兩種活性成分的存在方式不同，其中吉西他濱先以化學鍵合的方式連接于β?環糊精衍生物上，再用該β?環糊精衍生物進一步包合厄洛替尼形成載藥包合物。與常規環糊精包合物相比，本發明的β?環糊精衍生物包合物可在體內持續釋放厄洛替尼和吉西他濱，使兩者在血液中長時間維持在有效作用濃度范圍內。因此，該β?環糊精衍生物包合物可顯著提高聯合用藥的療效，并產生難以預期的優異效果。

技術領域

本發明涉及藥物領域，具體涉及一種環糊精衍生物的包合物。

背景技術

胰腺癌是一種惡性程度很高的消化道腫瘤，在美國居癌癥死因的第4位，在我國其發病率也有上升趨勢。胰腺癌由于早期臨床表現隱匿，相當部分病人就診時已屬晚期，手術根治性切除率只有25％左右，所以多數病人只能采用化療、放療等治療手段。

厄洛替尼(Erlotinib)由瑞士羅氏制藥廠研制開發，是首個選擇性地作用于EGFR酪氨酸激酶的抑制劑。該藥分別于2004年11月、2005年9月及2006年4月在美國、歐洲及我國通過審批(商品名：特羅凱，Tarceva)，適用于兩個或兩個以上化療方案失敗的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌(NSCLC)的二、三線治療。特羅凱通過抑制EGFR(HER1)自身磷酸化，從而抑制了下游信號傳導與細胞增殖。在頭頸部鱗癌(HNSCC)與非小細胞肺癌的腫瘤體外移植瘤模型中，特羅凱通過抑制腫瘤細胞生長或促進腫瘤細胞凋亡達到抗腫瘤作用。特羅凱是目前唯一被證實的對晚期非小細胞肺癌具有生存優勢GER1/EGFR酪氨酸激酶抑制劑，對各類別非小細胞肺癌患者均有效，且耐受性好，無骨髓抑制和神經毒性，能顯著延長生存期，改善患者生活質量。

吉西他濱(Gemcitabine)是一種破壞細胞復制的二氟核苷類抗代謝物抗癌藥，抗瘤譜廣，對包括間皮瘤、食管癌、胃癌和大腸癌，以及肝癌、膽管癌、鼻咽癌、睪丸腫瘤、淋巴瘤和頭頸部癌等均有一定療效。吉西他濱尤其適用于晚期胰腺癌、晚期非小細胞肺癌、局限期或轉移性膀胱癌及轉移性乳腺癌的一線治療，FDA曾認定吉西他濱為治療胰腺癌的“金標準”。

臨床研究發現，厄洛替尼聯合吉西他濱治療胰腺癌能產生顯著的治療效果，兩者聯用既可用于早期聯合手術和放化療綜合治療，也可用于晚期保守治療，其主要通過及時抑制癌細胞的生長和增殖，抑制胰腺癌細胞擴散轉移的方式產生治療作用。FDA批準已經特羅凱和吉西他濱的合劑可用于治療晚期胰腺癌，其成為近10年來FDA批準的首個治療晚期胰腺癌的藥物。

β-環糊精(簡稱β-CD)是淀粉在環狀糊精糖基轉移酶作用下水解出的，由7個葡萄糖以α-1,4糖甙鍵相連而成的一種環狀低聚糖化合物，為水溶性非還原性的白色結晶或無定型粉末。X-光衍射及核磁共振譜分析表明它具有中空圓筒狀空間結構。圓筒內部為疏水性，外部呈親水性，這種結構能夠使它容納其它形狀和大小適合的疏水性分子或基團嵌入空洞中，形成一種單分子包合物，所以形象地稱其為“分子微囊”或“超微囊”。這種微囊以固體分散體的形式，具有使藥物迅速溶出的優點。膽酸、淀粉、纖維素、核酸及蛋白質等也都可以與某些藥物形成包合物形式。然而，膽酸、蛋白質等由于其性質不穩定等原因，制備藥物制劑困難，且易被體內酶所水解，一般較少用。而β-環糊精由于其為環形結構的淀粉衍生物，沒有尾端基，影響藥物在血液中的代謝和排出速度，物性改變的β-環糊精可以用于直接壓片，具有良好的可壓性和流動性，片子的硬度隨顆粒的減小而增強。因此，近年來β-環糊精被越來越多地應用于醫藥工業作為增溶載體片劑賦形劑，使藥物的穩定性、揮發性、溶解性等各種理化性質得到改進。

目前，尚未見將將環糊精包合物作為厄洛替尼和吉西他濱聯合用藥載體的文獻報道。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種在體內持續釋放厄洛替尼和吉西他濱的聯合用藥制劑，使兩者在血液中長時間維持在有效作用濃度范圍內。