[發明專利]磷酸哌喹口服液及其制備方法

在審

• 申請號: 201711331239.7
• 申請日: 2017-12-13
• 公開（公告）號: CN107929240A
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 鄭清四;黃軍;李茗楓;黎昌貴;張浩
• 申請（專利權）人: 桂林南藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/496;A61K47/26;A61K47/36;A61K47/42;A61P33/06
• 代理公司: 北京超凡志成知識產權代理事務所(普通合伙)11371
• 代理人: 李進

技術領域

本發明涉及醫藥領域，尤其是涉及磷酸哌喹口服液及其制備方法。

背景技術

磷酸哌喹為雙喹啉抗瘧藥，其抗瘧作用與氯喹相仿，對各種瘧原蟲的紅內期無性體有殺滅作用，作用緩慢和持久。70年代末我國首次將磷酸哌喹用于無免疫力人群的預防。目前作為以青蒿素為基礎的聯合療法(ACT)的參與藥，哌喹具有耐受性好、費用低廉及有效性。在非洲，雙氫青蒿素-哌喹與蒿甲醚-本芴醇比較，降低整體治療失敗，雖然兩個聯合療法PCR校正的失敗率都低于5％；在亞洲，雙氫青蒿素-哌喹的有效性與青蒿琥酯加甲氟奎相仿，耐受性較好。

動物實驗發現，感染伯氏瘧原蟲的小鼠口服磷酸哌喹的ED50為4mg/kg；感染猴三日瘧的獼猴頓服哌喹15mg或25mg后，血中原蟲迅速消失，51天后血檢仍為陰性。用敏感株感染的小鼠測試，每天口服磷酸哌喹200mg/kg，連服3天，可有2個月的預防效果。哌喹可引起伯氏瘧原蟲滋養體的食物泡膜和線粒體腫脹，出現螺紋膜變化，導致原蟲的生理功能受損。動物藥動學研究顯示該藥吸收良好，吸收率達80％-90％，吸收后分布于肝、腎、肺及脾等組織，給藥后8小時內，在肝臟的藥量可達給藥總量的1/4，然后緩慢釋放至血液中，發揮藥效，t1/2為9.4天。大部分經膽汁和糞便排出，存在肝腸循環。哌喹有良好的臨床效果，總的耐受良好，無顯著的心臟毒性及其他不良反應。動物一系列的毒性實驗結果顯示哌喹的急性毒性明顯小于氯喹，慢性毒性實驗中動物的肝臟有不同程度的病變，心血管毒性實驗未見異常，致突變性研究未見遺傳毒性。哌喹在劑量高達120mg/kg時出現一定的胚胎毒性，但未發現致畸作用。

從目前公開的有關磷酸哌喹臨床治療瘧疾的文獻，尤其是用于耐氯喹蟲株所致的惡性瘧的治療與預防看，磷酸哌喹的劑型只有口服片劑，如磷酸哌喹片(糖衣片)和雙氫哌喹片(薄膜片)，由于片劑在進入消化道后，首先需在消化液中崩解，釋放出藥物，然后才能吸收，因此藥效發揮時間相對較慢。而口服液可直接吸收，藥效發揮較快，適合老人、兒童和吞咽困難病人使用，服用方法簡單，而且藥效很強，能夠為人們帶去更好的醫療效果，因此有必要研究一種磷酸哌喹口服液。

有鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明的第一目的在于提供磷酸哌喹口服液，該口服液具有吸收較快、質量穩定等優點，適合老人、兒童和吞咽困難病人使用，服用方法簡單，而且藥效很強，是磷酸哌喹片劑的良好替代品。

本發明的第二目的在于提供上述磷酸哌喹口服液的制備方法，該制備方法流程簡單、操作條件溫和、生產效率高，極易工業化推廣。

為了實現以上目的，本發明提供了以下技術方案：

磷酸哌喹口服液，包括以下成分：按重量計，

磷酸哌喹1份，水5-15份，乙醇1-2份，pH調節劑；

所述口服液的pH值為2.5-4。

磷酸哌喹為類白色至淡黃色的結晶性粉末，無臭，味微苦，遇光易變色，在水中微溶，在無水乙醇或氯仿中幾乎不溶。由于磷酸哌喹在水和乙醇中的溶解都不好，且有苦味，因此制備口服液存在較大的難度。

本發明通過提供一種極性和pH合適的溶解環境，解決了磷酸哌喹溶解度低的問題。具體地，本方面所提供的口服液需要將水和乙醇以5-15：1-2的重量比混合，并且將溶液的pH值調為2.5-4，同時加入適當量的磷酸哌喹，從而保證在該溶液中，磷酸哌喹為完全溶解的狀態，而且能夠長期穩定保持澄清狀態。

經檢測，本發明的口服液至少可以保持兩年的澄清狀態，且磷酸哌喹不變質。

以上口服液的配方還可以從以下方面改進。

優選地，還包括甜味劑、芳香劑、澄清劑和防腐劑中的一種或多種。

質量和口感是評價口服液的兩個重要指標，尤其是本發明所涉及的磷酸哌喹本身味苦。因此，在制備口服液時，為提高順應性，還需要加入甜味劑、芳香劑等調節口感的輔料，甜味劑和芳香劑可同時加入，也可擇其一加入。部分輔料兼具增甜和増香的作用，此時只需加入一種輔料即可。

口服液除受pH值、矯味劑和雜質等影響外，本身是一個不穩定的體系，因此，還可以加入澄清劑改善澄清度。

口服液在生產和使用過程中容易被我微生物污染，出現發酵、發霉等現象，因此可以加入防腐劑增強穩定性。

本發明中，甜味劑、芳香劑、澄清劑和防腐劑都屬于醫用添加劑，可以擇其一加入，亦可以加入多種。例如加入甜味劑、芳香劑、澄清劑或防腐劑，或甜味劑、芳香劑、澄清劑和防腐劑的組合，優選甜味劑和防腐劑的組合。