[發(fā)明專利]用于局部給藥的包含B220的藥用制劑

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711327271.8
• 申請(qǐng)日: 2012-02-17
• 公開（公告）號(hào): CN107982207A
• 公開（公告）日: 2018-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M.霍姆曼;J.伯格曼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 維洛諾瓦皰疹公司
• 主分類號(hào): A61K9/00
• 分類號(hào): A61K9/00;A61K31/4985;A61K45/06;A61P31/22;A61P17/00
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 彭昶,黃念

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2012年2月17日，申請(qǐng)?zhí)枮?01280009184.7(PCT/EP2012/052763)，發(fā)明名稱為“用于局部給藥的包含 B220 的藥用制劑”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于局部給藥的適合預(yù)防和治療皰疹病毒感染的藥用組合物。所述藥用組合物包含化合物2,3-二甲基-6-(N,N-二甲基氨基乙基)-6H-吲哚并-(2,3-b)喹喔啉(下文也稱為B-220)或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選聯(lián)合至少一種適合局部給藥的另外的治療活性成分，如選自抗病毒劑、抗生素、鎮(zhèn)痛藥、麻醉劑、消炎劑和抗炎劑。

背景技術(shù)

人的皰疹病毒感染可由不同的人和動(dòng)物皰疹病毒引起，最常見的是單純皰疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒。

在被單純皰疹或水痘-帶狀皰疹病毒初次感染后，病毒在患者壽命的其余時(shí)間內(nèi)潛伏在感覺神經(jīng)細(xì)胞中，隨后可發(fā)生反復(fù)的病毒再活化。在神經(jīng)細(xì)胞中再活化后，病毒通過神經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)至皮膚，然后將出現(xiàn)損傷。病毒復(fù)制爆發(fā)后將緊隨炎癥。炎癥導(dǎo)致皰疹病毒復(fù)發(fā)伴隨的癥狀，包括發(fā)紅、腫脹、瘙癢和疼痛以及損傷。

單純皰疹病毒可分為兩種血清型，1型(HSV-1)和2型(HSV-2) HSV，其臨床表現(xiàn)的范圍從良性自限性口面和生殖器感染至有可能威脅生命的病況例如腦炎和全身性新生兒感染。口面HSV感染主要由HSV-1引起，它在初次如在兒童期感染后變?yōu)闈摲Ｔ谠倩罨蟪霈F(xiàn)復(fù)發(fā)性口面HSV感染，更通常稱為唇皰疹。約半數(shù)患者經(jīng)歷早期癥狀，如在后續(xù)損傷部位的疼痛、燒灼或瘙癢感。病況一般很快自限，典型發(fā)作的愈合時(shí)間為初期癥狀后約10天。早期開始在嘴唇的病毒復(fù)制，在再活化啟動(dòng)后24小時(shí)達(dá)到最大病毒負(fù)載。然后病毒濃度急劇下降，在啟動(dòng)后70-80小時(shí)通常不可分離病毒。

生殖器HSV感染的臨床表現(xiàn)類似于口面感染，有一些重要的區(qū)別。生殖器HSV感染最通常由HSV-2引起，在初次感染后病毒將潛伏地感染感覺或自主神經(jīng)節(jié)。再活化將在生殖器上或附近產(chǎn)生局部的復(fù)發(fā)損傷，這是皰疹感染的特征。

水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)的初次感染引起水痘。與HSV相似，VZV在初次感染后變?yōu)闈摲稍谝院蟮膲勖陂g活化成為帶狀皰疹。帶狀皰疹通常導(dǎo)致皮疹和強(qiáng)烈的急性疼痛。在30%患者中，疼痛可能延長(zhǎng)，在皮疹已消除后持續(xù)幾周或幾個(gè)月，或者可能甚至持續(xù)終身。

除了黏液或表皮表現(xiàn)以外，HSV和VZV還可引起眼的角膜炎。這種病況也是復(fù)發(fā)的，且可致盲。

有許多有效對(duì)抗人皰疹病毒的抗病毒劑。但是，迄今為止臨床成功治療復(fù)發(fā)性皰疹病毒感染只是有限的，且仍然無法治愈皰疹。

使用各種抗病毒劑獲得了不同的成功，如：阿昔洛韋(acyclovir或aciclovir)、伐昔洛韋(valacyclovir)、泛昔洛韋和噴昔洛韋。例如，用于局部施用的阿昔洛韋霜?jiǎng)┯蒖anbaxy以通用名Zovirax銷售。

WO96/024355記載了包含局部可接受的抗病毒劑如阿昔洛韋和抗炎糖皮質(zhì)激素如氫化可的松的局部給藥的組合制劑。在所述專利申請(qǐng)范圍內(nèi)可用于局部治療復(fù)發(fā)性唇皰疹(herpes labialis或cold sores)的組合物可以Xerclear? (在美國(guó)是Xerese?)市售獲得。所述組合物在霜狀制劑中含有5%阿昔洛韋和1%氫化可的松。

但是仍然需要治療原發(fā)性以及復(fù)發(fā)性皰疹感染的有效藥物和方法。

在公布為WO87/04436的PCT申請(qǐng)中首次公開了B-220，其顯示多種吲哚并喹喔啉對(duì)抗1型和2型兩種單純皰疹病毒的抗病毒作用。所述抗病毒作用通過在也接受大腦內(nèi)注射病毒的小鼠中注射試驗(yàn)物得以顯示。

在公布為WO07/084073的PCT申請(qǐng)中也已提到B-220對(duì)抗人巨細(xì)胞病毒的抗病毒活性，其中B-220在修飾的噬菌斑測(cè)定中用作參考化合物。

發(fā)明內(nèi)容

現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)通過局部給予B-220可以令人驚訝地有效治療原發(fā)和復(fù)發(fā)性皰疹病毒感染。

本發(fā)明因此涉及在藥學(xué)上可接受的載體中包含2,3-二甲基-6-(N,N-二甲基氨基乙基)-6H-吲哚并-(2,3-b)喹喔啉 (B-220)或其藥學(xué)上可接受的鹽的用于局部給藥的藥用組合物。

本發(fā)明的組合物可用于局部給予患有原發(fā)或復(fù)發(fā)性皰疹病毒感染(特別是口面型)的哺乳動(dòng)物受試者。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥用組合物另外包含至少一種適合局部給藥的另外的治療活性成分。