[發明專利]Nrf2激動劑在制備治療銀屑病的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201711323296.0
• 申請日: 2017-12-11
• 公開（公告）號: CN108079302B
• 公開（公告）日: 2020-07-17
• 發明（設計）人: 張紅雨;褚欣奕;許璇;呂博敏;張青葉;黃清
• 申請（專利權）人: 武漢百藥聯科科技有限公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/4184;A61K31/4439;A61K31/382;A61K31/496;A61P17/06;G16H70/40
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 宋靜娜;郝傳鑫

本發明公開了Nrf2激動劑在制備治療銀屑病的藥物中的應用，以及Nrf2激動劑個性化用藥的方法。本發明通過建立感染銀屑病的小鼠動物模型，對用藥治療后小鼠臨床癥狀及病理組織病理切片進行分析，同時以健康小鼠、感染銀屑病后未給藥治療的小鼠和感染銀屑病后用已批準治療銀屑病的藥物治療的小鼠作為參比，實驗結果顯示，在臨床癥狀及皮膚組織病變等方面，Nrf2激動劑阿司咪唑和珠氯噻醇對銀屑病有一定的治療效果，為臨床用藥提供了新的選擇。本發明還提供了一種基于病人基因表達數據的個性化用藥方法，可以有效預測Nrf2激動劑對于特定銀屑病病人的藥效，指導個性化用藥。

技術領域

本發明涉及藥物新用途技術領域，具體涉及Nrf2激動劑在制備治療銀屑病的藥物中的應用。

背景技術

銀屑病是一種慢性、復發性的炎癥性皮膚病。根據銀屑病的臨床和病理特征，一般可分為尋常型、關節炎型、膿皰型、掌跖膿皰病、紅皮病型及連續性肢端皮炎六種類型。尋常型銀屑病病理特征為表皮角化過度及角化不全，具有鱗屑的硬幣大小紅色皮膚損傷，通常在頭皮、軀干、四肢伸側最為常見。目前銀屑病尚無有效根治方案，治療仍基于控制癥狀，患者通常需要終身治療緩解疾病。

最新統計報告顯示，銀屑病發病率占世界人口的0.1％～3％，目前全球已有銀屑病患者1.25億，且白種人明顯高于黃種人，黑種人次之，男性多于女性，城市多于農村。我國總患病率為0.6％，初發年齡男性大多為20-39歲，女性大多為15-39歲。其病因和發病機制目前尚未完全明確，也無有效的根治方法，近十年來發病率有上升和提前的趨勢，所以銀屑病的治療已成為皮膚疾病領域的重要研究課題之一。

人皮膚是機體直接暴露于外界環境的第一屏障，承受著來自外界環境的氧化壓力。紫外線(UV)等多種污染物可產生氧化壓力，其所致的氧化損傷在多種皮膚病的發病中起著重要的作用。氧化應激是指活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成過多超過機體抗氧化防御能力時產生的一種病理狀態。目前大量研究表明，銀屑病患者皮膚中存在氧化劑與抗氧化防御系統的失衡，氧化損傷可能參與了銀屑病發病。

阿司咪唑(Astemizole)是一種長效，非鎮靜的第二代抗組胺藥，用于治療過敏癥狀。珠氯噻醇(Zuclopenthixol)是基于噻噸酮的精神安定藥，其治療作用類似于吩噻嗪抗精神病藥。目前，尚無將阿司咪唑、珠氯噻醇等Nrf2激動劑用于制備治療銀屑病的藥物先例。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足之處而提供了Nrf2激動劑在制備治療銀屑病的藥物中的新用途，為銀屑病治療的臨床用藥提供了新的選擇。

本發明的另一個目的在于提供一種Nrf2激動劑個性化用藥的方法。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案如下：

本發明提供了一種Nrf2激動劑在制備治療銀屑病的藥物中的應用。

本發明使用NGF方法來實現銀屑病致病基因中關鍵基因的鑒定。通過GO分析(http://www.pantherdb.org/)，發現在重要度排名前1000基因中顯著富集到與氧化應激功能有關的基因，可以認為氧化應激在銀屑病發病機制中起著重要作用。Nrf2(NF-E2-related factor 2)是調節參與氧化應激反應的許多細胞保護酶的重要轉錄因子，受Kea1的調控，通過與抗氧化反應元件ARE(antioxidant response element)相互作用，調節抗氧化蛋白和II相解毒酶的表達。因此Nrf2激動劑，可通過直接清除自由基或通過間接增加內源性細胞抗氧化劑防御功能來抗氧化。Nrf2/ARE是迄今為止最為重要的抗氧化應激通路，由于其內源性特點，對于它的調節為實現適度、可控的抗氧化治療開辟了新途徑。因此，發明人基于這一機制，設計了針對Nrf2激動劑的銀屑病治療藥物重定位，涉及的Nrf2激動劑包括阿司咪唑和珠氯噻醇。