[發(fā)明專利]醋酸棉酚海藻酸鈣凝膠微球的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711313057.7
• 申請日: 2017-12-09
• 公開（公告）號: CN107802602B
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發(fā)明（設計）人: 任冉
• 申請（專利權(quán)）人: 任冉
• 主分類號: A61K31/11
• 分類號: A61K31/11;A61K9/16;A61K31/19;A61K33/14;A61K31/196;A61K33/00;A61K31/785;A61K47/36;A61P15/16
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 張貴賓

本發(fā)明公開了一種醋酸棉酚海藻酸鈣凝膠微球的制備方法，將醋酸棉酚溶解在N,N?二甲基乙酰胺中；將ε?聚賴氨酸、雙氯芬酸鉀、氯化鉀溶解在水中；將上述溶液混和均勻后得儲備液；將氯化鈣溶于水，海藻酸鈉溶于水配成質(zhì)量濃度為1?2%的溶液；將儲備液添加至海藻酸鈉溶液中，攪拌至混合均勻，采用微量注射泵將上述溶液滴入氯化鈣溶液中，膠凝20?40min得微球；采用緩沖溶液沖洗微球得醋酸棉酚海藻酸鈣凝膠微球。本發(fā)明的醋酸棉酚海藻酸鈣凝膠微球，包埋率高，溶脹性好，釋藥性好。

技術領域

本發(fā)明涉及一種含有醋酸棉酚的藥物，具體涉及一種醋酸棉酚海藻酸鈣凝膠微球的制備方法。

背景技術

醋酸棉酚為一種男用避孕藥，還用于治療婦科疾病，包括月經(jīng)過多或失調(diào)、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥等。醋酸棉酚作為藥物在美國等發(fā)達國家早已廣泛應用，其應用一方面是抗腫瘤；二是子宮內(nèi)膜異位癥等婦科疾病。美國化學文摘同期報道：棉酚與β--氨基乙磺酸鈉縮合而成的化合物具有很強的免疫抑制作用，其抗腫瘤作用值得推廣。但是醋酸棉酚具有低鉀血癥毒副作用，且其在在體內(nèi)的代謝緩慢，口服體內(nèi)藥物濃度極不穩(wěn)定，因此阻礙了其在臨床上的推廣與使用。

發(fā)明內(nèi)容

為彌補現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明提供一種毒副作用小、體內(nèi)藥物濃度穩(wěn)定的醋酸棉酚海藻酸鈣凝膠微球的制備方法。

本發(fā)明是通過如下技術方案實現(xiàn)的：

一種醋酸棉酚海藻酸鈣凝膠微球的制備方法，其特殊之處在于：

包括以下步驟：

（1）將醋酸棉酚溶解在N,N-二甲基乙酰胺中得溶液A；

（2）將ε-聚賴氨酸、雙氯芬酸鉀、氯化鉀溶解在水中得溶液B；

（3）將溶液A與溶液B混溶均勻后得儲備液；

（4）將氯化鈣溶于水配成質(zhì)量濃度為0.5-2%的溶液，鈣離子濃度影響微球中藥物的釋放速度，隨鈣離子濃度的增加，微球中藥物的釋放速度減緩，采用的鈣離子濃度太低時，制備的凝膠小球硬度小，在制備和沖洗中難以保持完整的球形，小球互相粘連；

（5）將海藻酸鈉溶于水配成質(zhì)量濃度為1-2%的溶液，海藻酸鈉濃度會影響藥物在體內(nèi)的釋放速度，但是海藻酸鈉濃度過高（2%）會導致溶液過粘，不利于滴制法的進行，而濃度過低將會導致液滴形狀不規(guī)則，成球性差；

（6）將步驟（3）獲得的儲備液添加至步驟（5）配制的海藻酸鈉溶液中，攪拌至混合均勻，采用微量注射泵將上述溶液滴入步驟（4）的氯化鈣溶液中，邊滴入邊攪拌底液，以此避免微球間產(chǎn)生粘連，膠凝20-40min得微球，凝膠時間影響凝膠小球的外觀，凝膠時間短，鈣離子與海藻酸鈉的膠凝反應不完全，凝膠小球中水分較多，干燥過程中凝膠小球易粘連，干燥后的形狀不規(guī)則；

（7）采用緩沖溶液沖洗步驟（6）獲得的微球3-5次，得醋酸棉酚海藻酸鈣凝膠微球。

作為優(yōu)選方案，步驟（1）中溶液A中醋酸棉酚的濃度為1-2mg/ml。

作為優(yōu)選方案，步驟（2）中溶液B中ε-聚賴氨酸濃度為1-3 mg/ml，雙氯芬酸鉀濃度為0.5-2mg/ml，氯化鉀濃度為3-5mg/ml。

作為優(yōu)選方案，步驟（6）中微量注射泵的推進速度為8-15ml/h。

作為優(yōu)選方案，步驟（7）中所述緩沖溶液為PBS緩沖溶液。

進一步的，PBS緩沖溶液配制方法為：準確稱取氯化鉀、氯化鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀溶解于水中，配制成pH=6.8的PBS緩沖溶液；緩沖溶液的pH值對藥物釋放度有一定的影響，與藥物本身溶解度及微球的釋藥性質(zhì)有關。