[發明專利]醌式查爾酮化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 201711309136.0
• 申請日: 2017-12-11
• 公開（公告）號: CN109985030B
• 公開（公告）日: 2021-07-06
• 發明（設計）人: 黃波
• 申請（專利權）人: 谷沖醫藥（北京）股份有限公司
• 主分類號: A61K31/122
• 分類號: A61K31/122;A61K45/06;A61K38/21;A61P35/02;A61P35/00;C07C50/06
• 代理公司: 北京同立鈞成知識產權代理有限公司 11205
• 代理人: 黃健;彭雪瑞

本發明提供一種醌式查爾酮衍生化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用，所述醌式查爾酮衍生化合物是2?[1?羥基?3?(4?甲氧甲氧基苯基)?亞?2?丙烯基]?5?甲氧甲氧基?6,6?二異戊烯基環己?4?烯?1,3?二酮，還提供了該化合物在腫瘤疾病治療中作為聯合用藥的應用，該化合物本身具有較強的抗腫瘤能力，與干擾素等抗腫瘤藥物聯用時，不但可以將分化的腫瘤細胞殺滅，還可以將進入休眠的腫瘤干細胞殺滅，具有徹底清除腫瘤細胞的效果。

技術領域

本發明涉及一種醌式查爾酮化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用，同時涉及該化合物在腫瘤疾病治療中作為聯合用藥的應用，以及一種抗腫瘤藥物制劑組合。

背景技術

惡性腫瘤是一種由細胞異常增殖所導致的疾病，腫瘤干細胞對腫瘤的存活、增殖、轉移及復發均有重要作用。從本質上講，腫瘤干細胞通過自我更新和無限增殖維持腫瘤細胞群的生命力，其運動和遷徙能力賦予了腫瘤細胞遠端侵襲轉移的能力。近年來研究報道顯示，臨床治療過程中腫瘤干細胞可以長時間處于休眠狀態并上調多種耐藥分子表達而對殺傷腫瘤細胞的外界理化因素不敏感。腫瘤休眠（tumor dormancy）是一種偶然發現的臨床狀態，包括細胞休眠、腫瘤血管休眠和免疫狀態休眠，是惡性腫瘤細胞的生物學特征之一，是導致臨床腫瘤反復發作和遠端侵襲轉移的重要原因之一。傳統的手術、放療和化療手段在取得一定治療效果的同時，伴隨有較嚴重臨床副作用，且存在誘導腫瘤休眠的風險，尋找有效、毒副作用小的治療方法提高患者生存質量已成為醫學研究的重中之重。

體外采用殺傷性T細胞對癌細胞進行殺傷，理論上講殺傷性T細胞數目越多，殺傷效果越顯著，然而本案發明人在以黑色素瘤B16-OVA細胞為例的研究中發現，殺傷性T細胞對癌細胞的殺傷隨濃度增加而增強，然而達到一定比例后即使增加T細胞數目也不能徹底清除B16-OVA細胞。這一現象提示著，癌細胞在臨床治療過程中存在著一群無法被特異性T細胞殺傷的休眠細胞，而這些休眠癌細胞在腫瘤患者體內埋下了隱患，目前的臨床治療中由于無法徹底清除休眠狀態的癌細胞，而使得臨床患者存在腫瘤復發或轉移而導致死亡的風險。

雖然不斷有抗腫瘤藥物研究結果出現，尋找更有效的藥物和手段的工作并沒有停止，尋找清除休眠腫瘤細胞的方法，真正有效清除腫瘤，達到徹底治療臨床腫瘤患者體內癌細胞的目的，是業內人士努力尋求，也是全社會期盼的目標。

發明內容

本發明提供了一種醌式查爾酮化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用，該化合物表現出良好的抗腫瘤活性，不僅能夠殺傷腫瘤，更能夠輔助抗腫瘤藥物的使用，達到殺滅休眠腫瘤細胞的效果。

本發明還提供了該醌式查爾酮衍生化合物作為活性分成的藥物與干擾素或其它抗腫瘤藥物聯合用藥在抗腫瘤治療中的應用，以及提供一種活性成分包括該化合物的藥物與干擾素或其它抗腫瘤藥的抗腫瘤制劑組合。

本發明的一個方面，提供了一類醌式查爾酮化合物，該化合物為2-[1-羥基-3-(4-甲氧甲氧基苯基)-亞-2-丙烯基]-5-甲氧甲氧基-6,6-二異戊烯基環己-4-烯-1,3-二酮，結構式如下：

本案發明人在前期大量探索的基礎上發現，使用具有上述醌式查爾酮化合物機構的小分子抑制劑，作為單藥使用，表現出了比較顯著的抗腫瘤效果，而與臨床抗腫瘤藥聯用，更可打破腫瘤細胞的休眠狀態，相比單用抗腫瘤藥物表現出更優的抑制和殺滅癌細胞的效果，這對于徹底清除患者體內的腫瘤細胞，治愈腫瘤疾病有著重要意義。

所以，本發明尤其提供了上述醌式查爾酮化合物在制備治療腫瘤疾病的藥物中的應用。

本發明還提供了一種抗腫瘤藥物組合物，其包含有上述醌式查爾酮化合物（HB-48）作為活性成分和藥學上可接受的載體。

根據本案發明人的研究結果，上述醌式查爾酮化合物是一種小分子抑制劑（本發明中以“HB-48”代表）作為單藥或聯用藥，可適用的腫瘤疾病包括臨床診斷的實體瘤和白血病，例如乳腺癌、惡性黑色素瘤、肺癌、肝癌、胰腺癌、腦瘤和白血病等。