[發(fā)明專利]洛索洛芬鈉中間體2-（4-溴甲基苯基）丙酸酯合成中的主要雜質(zhì)及其制備與分離方法在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201711297957.7 | 申請(qǐng)日： | 2017-12-08 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN108084024A | 公開（公告）日： | 2018-05-29 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 浜田申一;浜田智子;衛(wèi)文均;唐成見;王正國;史興慧 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 和夏化學(xué)（太倉）有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07C67/31 | 分類號(hào)： | C07C67/31;C07C67/52;C07C69/734 |
| 代理公司： | 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204 | 代理人： | 柏尚春 |
| 地址： | 215433 江蘇省蘇州市*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 關(guān)鍵中間體 洛索洛芬 溴甲基苯基 丙酸酯 異丙醚 制備 洛索洛芬鈉 合成 溶解度 反應(yīng)條件要求 分離效果 分離原料 高效制備 工藝優(yōu)化 合成路線 堿性條件 脂肪醇 縮合 去除 簡易 | ||
本發(fā)明公開了一種洛索洛芬鈉中間體2?(4?溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要雜質(zhì)及其制備與分離方法，具體是從2?(4?溴甲基苯基)丙酸酯與脂肪醇在堿性條件下縮合高效制備，且該主要雜質(zhì)在異丙醚中具有很好的溶解度，而洛索洛芬關(guān)鍵中間體在異丙醚中的溶解度較差，本發(fā)明通過異丙醚及適宜的分離調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)該主要雜質(zhì)與洛索洛芬關(guān)鍵中間體進(jìn)行有效的分離，為洛索洛芬關(guān)鍵中間體的合成及工藝優(yōu)化提供支持，尤其有利于洛索洛芬關(guān)鍵中間體中包含的主要雜質(zhì)的高效去除，本發(fā)明具體還具有以下優(yōu)點(diǎn)：制備方法簡易高效，對(duì)反應(yīng)條件要求較低，合成路線簡單，分離原料易得，分離效果好。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及化合物及其制備與分離，具體的涉及洛索洛芬鈉中間體2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要雜質(zhì)及其制備與分離方法。
背景技術(shù)
合成洛索洛芬鈉的關(guān)鍵中間體如通式(Ia)所示，其化學(xué)名為：2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯，該化合物是合成鎮(zhèn)痛消炎藥洛索洛芬鈉過程中的一個(gè)主要中間體。根據(jù)《精細(xì)化學(xué)品及中間體手冊(cè)》(化學(xué)工業(yè)出版社出版)中記載，其合成方法為：
將0.1mol(III)，2mol(Ib)攪拌均勻后，在0～5℃條件下緩慢滴加0.1mol濃硫酸，滴加完畢后保溫反應(yīng)6h后，滴加50ml水，用200ml甲苯萃取后，有機(jī)層用飽和碳酸鈉洗滌，然后將有機(jī)層水洗至中性后，干燥、濃縮得(Ia)。收率98％，HPLC檢測(cè)含量為96％。(引自專利CN 200710156147.X實(shí)施例)
在上述反應(yīng)過程中不可避免的會(huì)發(fā)生副反應(yīng)，生成少量副產(chǎn)物，而且該副產(chǎn)物在工業(yè)化生產(chǎn)上較難去除，從而影響了洛索洛芬鈉后續(xù)步驟中間體的質(zhì)量及收率。經(jīng)試驗(yàn)研究，我們發(fā)現(xiàn)該少量副產(chǎn)物為通式(Ⅱ)所示的主要雜質(zhì)。雖然周淑琴等人在“2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成”(廣東化工，2009，36(6)：76—77)一文中有提到2-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯的合成路線：可以通過無水氯化鋅催化，芐甲醚和2-對(duì)甲基苯磺酰氧基丙酸甲酯反應(yīng)獲得；但是該路線原料獲得較為復(fù)雜，還需要無水的反應(yīng)條件，不利于該化合物的高效合成與分離，而且目前國內(nèi)外尚無該雜質(zhì)化合物的簡易高效的合成方法及控制措施。
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的：為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提出了一種簡易高效，分離方法簡單，分離溶劑易得，分離效果好的洛索洛芬鈉中間體2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要雜質(zhì)及其制備與分離方法。
技術(shù)方案：為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為：洛索洛芬鈉中間體2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要雜質(zhì)，通式為：
式中，R
本發(fā)明還公開了上述洛索洛芬鈉中間體2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟：
(1)將通式(Ia)所示的洛索洛芬鈉中間體2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯與通式(Ib)所示的脂肪族一元醇在無機(jī)堿催化劑的作用下在-10℃～50℃的溫度下反應(yīng)1-12h；其中所述通式(Ia)、通式(Ib)、無機(jī)堿催化劑三者的物質(zhì)的量之比為1:(10-40):(1-2)；
其中通式(Ia)具體結(jié)構(gòu)為：
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