[發(fā)明專利]一種依托考昔緩釋片及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711297395.6
• 申請(qǐng)日: 2017-12-08
• 公開（公告）號(hào): CN107982234A
• 公開（公告）日: 2018-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 雷林芳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 佛山市弘泰藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/22
• 分類號(hào): A61K9/22;A61K31/444;A61K47/38;A61K47/14;A61K47/44;A61P29/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物制劑及其制備方法，尤其涉及一種依托考昔緩釋片及其制備方法。

背景技術(shù)

依托考昔（商品名：安康信?），是一種高選擇性選擇性COX-2抑制劑，具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，2011年6月24日在歐洲已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，用于治療骨關(guān)節(jié)炎(OA)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。由默沙東公司（在美國(guó)和加拿大被稱為默克）研發(fā)、生產(chǎn)，目前已在包括中國(guó)在內(nèi)的全球的84個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市。目前在墨西哥、巴西和秘魯被批準(zhǔn)的其他適應(yīng)證還有：緩解拔牙后疼痛和原發(fā)性痛經(jīng)，緩解慢性肌肉骨骼疼痛，包括慢性背痛等。 臨床還應(yīng)用于治療原發(fā)性經(jīng)痛、治療強(qiáng)直性脊椎炎、治療牙科手術(shù)后疼痛、治療婦科手術(shù)后疼痛等 。 依托考昔作為一種新型的高選擇性的COX-2抑制劑，通過(guò)抑制COX-2，減少前列腺素和血栓素生成而發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，具有起效快、鎮(zhèn)痛強(qiáng)，半衰期長(zhǎng)、胃腸道反應(yīng)輕等優(yōu)點(diǎn)。依托考昔的心血管安全性研究MEDAL試驗(yàn)證明，依托考昔60和90 nag與雙氯芬酸150 mg相比，血栓性心血管事件發(fā)生率差異無(wú)顯著性，而依托考昔組臨床確診的胃腸穿孔、潰瘍、出血累計(jì)發(fā)生率顯著低于雙氯芬酸組(P<0．01)。胃腸道不良事件發(fā)生率比雙氯芬酸鈉降低50％ 。目前在我國(guó)已被批準(zhǔn)用于痛風(fēng)及骨關(guān)節(jié)炎的治療。2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)治療指南(以下簡(jiǎn)稱指南)推薦依托考昔治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎為A級(jí)證據(jù)并且建議使用全劑量 。2013年針對(duì)中國(guó)急性痛風(fēng)的人群研究顯示，依托考昔對(duì)于中國(guó)人急性痛風(fēng)發(fā)作同樣是安全有效的。相比傳統(tǒng)NSAIDs藥物，依托考昔在提高臨床療效的同時(shí)，還可以降低胃腸道等不良反應(yīng)發(fā)生率；相比COX-2抑制劑如塞來(lái)昔布與羅非昔布而言，依托考昔具有吸收快、起效快、半衰期長(zhǎng)、止痛持久及患者依從性更高的特點(diǎn)，是一種更為有效、安全的治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物，值得臨床應(yīng)用推廣。

緩釋片指口服后在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)緩慢地非恒速釋放藥物，其特點(diǎn)是藥物按時(shí)間變化先多后少的持續(xù)非恒速釋放。它不會(huì)像普通片那樣一到體內(nèi)就完全釋放，這樣緩釋片就不會(huì)對(duì)胃腸道產(chǎn)生較大刺激，主要起保護(hù)作用，多所以用在局部刺激較大的藥物。使藥物血藥濃度波動(dòng)所產(chǎn)生的毒副反應(yīng)降到最小，可以減少服藥次數(shù)，從而提高病人的順應(yīng)性。

骨架片是緩控釋制劑的重要組成分, 指藥物與一種或多種惰性固體骨架材料通過(guò)壓制成型技術(shù)制成的片劑, 藥物分散在多孔或無(wú)孔的材料中, 通過(guò)各種機(jī)制釋放藥物,使藥物緩慢釋放。在胃腸道釋放過(guò)程中 ,藥物與胃腸黏膜接觸濃度小,有利于減少藥物的毒副作用。應(yīng)用于緩釋骨架片中的骨架材料有親水凝膠骨架材料,溶蝕性骨架材料,不溶性骨架材料 ,混合骨架材料幾類。其中親水凝膠骨架品種最多,居緩釋控釋制劑之首。其釋藥機(jī)制主要是溶出原理、擴(kuò)散原理及溶蝕與擴(kuò)散 、溶出相結(jié)合作用原理。親水凝膠骨架材料可分四類①纖維素衍生物（甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素和羥甲基纖維素鈉等）②非纖維素多糖（如葡萄糖、殼多糖和半乳糖等）③天然膠（果膠、海藻酸鈉、海藻酸鉀、瓊脂、爪耳樹膠和西黃蓍膠等）④乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等（如聚乙烯醇和聚羥乙烯934等）。混合材料骨架緩釋片是將藥物與上述兩種以上的不溶性蠟質(zhì)和疏水凝膠骨架材料相互混合后制成的。常用的不溶性骨架材料有：乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、甘油脂類、聚硅氧烷和聚氧乙烯等。

脂肪酸甘油酯類包括單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯，是由長(zhǎng)鏈脂肪酸或者油脂與甘油反應(yīng)而制得。是一種非離子型的表面活性劑。其中單硬脂酸甘油酯作為粘合劑，使釋藥機(jī)理更加合理。在緩釋片骨架材料中，尚未見(jiàn)到關(guān)于單硬脂酸甘油酯和硬脂酸棕櫚酸甘油酯的報(bào)道。

白蜂蠟英文名稱:bees wax，是由含26~34個(gè)碳原子的脂肪醇與軟脂酸形成的酯。其在栓劑中常見(jiàn)，蜂蠟作為油相的一種。

巴西棕櫚蠟質(zhì)地非常堅(jiān)硬，具有極高的光澤，極易乳化，有著良好的保油性。蠟質(zhì)的棕櫚蠟作為載體輔料，冷凝噴霧制粒制備酒石酸泰萬(wàn)菌素顆粒制劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種依托考昔緩釋片，不僅延緩藥物依托考昔的釋放速度，使藥物的釋放更加穩(wěn)定，提高藥效，同時(shí)具有良好的體內(nèi)體外相關(guān)性。

為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種依托考昔緩釋片，包括：依托考昔、疏水骨架材料、粘合劑和潤(rùn)滑劑；其中，按照質(zhì)量百分比計(jì)，依托考昔10%～40%，疏水骨架材料50%~80%，粘合劑1%~5%，潤(rùn)滑劑0.5%~5%；