[發明專利]琥珀酸去甲文拉法辛雜質及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201711290478.2
• 申請日: 2017-12-08
• 公開（公告）號: CN107935869A
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 鄧祥林;黃明會;宋躍成;王朋;廖興婷;勾娟;鐘齊昌;孫易;牟祥;趙偉淑;李大明
• 申請（專利權）人: 重慶植恩藥業有限公司
• 主分類號: C07C217/74
• 分類號: C07C217/74;C07C213/08;C07C215/64;C07C215/52;C07C215/56;C07C213/06;C07C227/18;C07C229/12
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1.一種琥珀酸去甲文拉法辛雜質2，其結構如下：

。

2.權利要求1所述琥珀酸去甲文拉法辛雜質2的制備方法，包括如下步驟：

將1-(2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基)環己醇鹽酸鹽（中間體B）與非質子類有機溶劑1，再與有機酸1混合后，于60~120℃溫度下經脫水反應后經調堿、萃取、濃縮、調酸、抽濾得到目標化合物2-環己烯-2-（4-甲氧基苯基）乙氨鹽酸鹽（雜質2）；

。

3.如權利要求2所述琥珀酸去甲文拉法辛雜質2的制備方法，其中，中間體B與有機酸1的摩爾比為1:3~1:4；所述有機酸1選自甲酸、乙酸、苯甲酸、對甲苯磺酸等，優選對甲苯磺酸；

所述反應的溫度為60~120℃，優先95~115℃；

所述要求非質子類有機溶劑1選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、或二甲苯等，優選甲苯作為反應溶劑；

所述調酸的pH值范圍1~5，優選2~4。

4.一種琥珀酸去甲文拉法辛雜質I，其結構如下：

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5.權利要求4所述琥珀酸去甲文拉法辛雜質I的制備方法，包括如下步驟：

將4-（2-（N,N二甲基氨基）-1-（羥基環己烷基）乙基）苯酚（粗品堿基）與非質子類有機溶劑2混合后，加入有機酸2，于60~120℃溫度下經脫水反應后經調堿、萃取、濃縮、調酸、抽濾得到目標化合物4-（1-環己烯基-2-（N,N-二甲基氨基）乙基）苯酚（雜質I）；

。

6.如權利要求5所述琥珀酸去甲文拉法辛雜質I的制備方法，其中，所述粗品堿基與有機酸2的摩爾比為1:3~1:4；所述有機酸2選自甲酸、乙酸、苯甲酸、或對甲苯磺酸等，優選對甲苯磺酸；

所述反應的溫度為60~120℃，優先95~115℃；

所述要求非質子類有機溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、或二甲苯等，優選甲苯作為反應溶劑；

所述調酸的pH值范圍1~5，優選2~4。

7.琥珀酸去甲文拉法辛雜質5的制備方法，包括如下步驟：

2-環己烷基-2-（4-甲氧基苯基）-N,N-二甲基乙氨鹽酸鹽（雜質G），加入高沸點溶劑1，加入有機堿1，于170~180℃進行還原反應后，經酸化和堿化過濾即得目標化合物4-（1-環己醇基-2-（N,N-二甲基氨基）乙基）苯酚（雜質5）；

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8.琥珀酸去甲文拉法辛雜質6的制備方法，包括如下步驟：

2 -（4-甲氧基苯基）-N,N-二甲基乙氨鹽酸鹽，在無機酸條件下，于100~150℃進行還原反應，即得目標化合物4-（2-（N,N-二甲基氨基）乙基）苯酚（雜質6）；

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9.琥珀酸去甲文拉法辛雜質7的制備方法，包括如下步驟：

1-(1-（4-甲氧基苯基）-2-甲基氨基)乙基）環己醇鹽酸鹽（雜質C），加入高沸點有機溶劑2，加入有機堿2，于140~160℃進行還原反應，酸化和堿化，過濾即得目標化合物4-（1-（1-羥基-環己烷基）-2-（甲基氨基）乙基）苯酚（雜質7）；

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10.琥珀酸去甲文拉法辛雜質H的制備方法，包括如下步驟：

1-(2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基）環己醇鹽酸鹽，加入高沸點有機溶劑3和有機堿3，于170~180℃進行還原反應，經酸化和堿化即得目標化合物4-（1-（1-羥基-環己烷基）-2-（氨基）乙基）苯酚鹽酸鹽與4-（甲基氨基）正丁酸鹽酸鹽的絡合物（雜質H）；

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