[發(fā)明專利]一種雷西納德的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711288880.7
• 申請日: 2017-12-07
• 公開（公告）號: CN107955029B
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發(fā)明（設計）人: 王春燕;陳志勇;隨裕敏
• 申請（專利權）人: 成都美域高制藥有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;C07D249/12
• 代理公司: 成都高遠知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發(fā)明公開了一種雷西納德的制備方法，屬于化學藥品合成工藝技術領域。本發(fā)明以式Les?01和Les?02化合物為原料，制得式Les?03，再加入Les?04，制得Les?05，Les?05偶聯(lián)時選擇性高，使得反應產(chǎn)物純度高，易于后處理，所得終產(chǎn)品質(zhì)量可控；利用Les?05與Les?06進行鈴木偶聯(lián)反應，制得Les?07，該鈴木偶聯(lián)反應可靠性高，重復性好，最終脫保護基得到雷西納德。本發(fā)明工藝路線短，收率高，成本低，所用試劑均為無毒或低毒的常規(guī)試劑，對操作人員基本無害，對環(huán)境基本無污染，整個工藝操作簡便，工藝穩(wěn)定性好，所得終產(chǎn)品質(zhì)量可控、穩(wěn)定，適合商業(yè)化生產(chǎn)。

技術領域

本發(fā)明涉及一種雷西納德的制備方法，具體涉及一種雷西納德原料藥(Lesinurad)的化學合成方法，屬于化學藥品合成工藝技術領域。

背景技術

高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)是代謝綜合征的重要組成部分之一，與痛風密切相關，也是高血壓、慢性腎病、血脂異常、糖尿病和心血管疾病等的危險因素。西方發(fā)達國家HUA患病率為15-20％，近年來，隨著我國生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)的改變以及平均壽命的延長，HUA的患病率逐年升高。據(jù)估計，我國目前HUA的患者接近1.2億人，痛風患者約1700萬人，痛風是一種以高尿酸血癥和尿酸單鈉鹽(MSU)沉積在關節(jié)等部位而引起痛疼為主要特征的慢性代謝性疾病，主要原因為嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排出障礙。

雷西納德(Lesinurad)是全球首個獲得批準上市的尿酸選擇性重吸收轉(zhuǎn)運子I(uric acid reabsorption transporter I,URATI)抑制藥，用于輔助治療HUA相關的痛風，與黃嘌呤氧化酶抑制藥別嘌呤醇或非布司他聯(lián)用，可增加用藥的安全性，療效更佳，其化學結(jié)構(gòu)式為：

目前，雷西納德的合成路線主要分為兩種。路線一為專利WO2006026356A2和WO2009070740A2報道的，如下所示：

合成路線一的路線長，收率低。從起始原料開始需要超過十步反應才能制得雷西納德，最終總收率過低，只有9.5％，使得產(chǎn)品成本急劇升高，不利于商業(yè)化生產(chǎn)；而且，反應中還需用到劇毒的硫代光氣，硝化反應中還使用了強致癌物亞硝酸鈉，對環(huán)境污染大，對操作人員危害大。

合成路線二為專利WO2015054960A1報道的，如下所示：

相對于路線一，路線二雖然路線較短，收率相對較高，但同樣使用了強致癌物亞硝酸鈉，也使用了有毒且具有惡臭氣味的二硫化碳試劑，對操作人員的身體造成極大危害；此外，路線二中使用了劇毒水合肼，不易處理，對環(huán)境污染大，即使排污合格，排污費也十分高額，導致生產(chǎn)成本急劇增加，不利于商業(yè)化生產(chǎn)。

因此，亟需開發(fā)一種制備雷西納德的方法，使其工藝路線短，收率高，成本低，對操作人員基本無害，對環(huán)境基本無污染。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種雷西納德的制備方法。

本發(fā)明提供了一種式Les-05所示化合物，它的結(jié)構(gòu)式如下：

式中，R₂選自H或C₁～C₃烷基。

本發(fā)明提供了一種制備式Les-05所示化合物的方法，它包括以下步驟：

式中，X選自鹵素或三氟甲磺酸；R₁和R₂各自獨立地選自H或C₁～C₃烷基；