[發明專利]一種芳基取代的三氮唑類化合物的合成方法

在審

• 申請號: 201711286974.0
• 申請日: 2017-12-07
• 公開（公告）號: CN107987030A
• 公開（公告）日: 2018-05-04
• 發明（設計）人: 陳國妃
• 申請（專利權）人: 陳國妃
• 主分類號: C07D249/08
• 分類號: C07D249/08
• 代理公司: 北京科家知識產權代理事務所(普通合伙)11427
• 代理人: 陳娟

技術領域

本發明涉及一種雜環類化合物的合成方法，更具體地，涉及一種用作醫藥中間體的三芳基取代的1,2,4-三氮唑類化合物的合成方法，屬于有機合成領域和醫藥領域。

背景技術

三氮唑類化合物是一類重要的雜環化合物，包含該結構的化合物通常具有多種多樣的生物活性，例如抗菌、抗炎、抗腫瘤以及酶抑制活性等。例如1H-1，2，3-三氮唑類化合物已作為商品應用于防腐劑、農藥、光學材料和染料等領域。一些1H-1，2，3-三氮唑基團也是藥物分子結構中的活性部分，可作為HIV-1抑制劑、抗菌素和選擇性β-類腎上腺拮抗劑、抗病毒藥物、抗驚厥劑和IDO抑制劑。4-芳基-1H-1，2，3-三氮唑化合物也可作為人體蛋氨酸氨基肽酶抑制劑(hMetAP2)，是一種潛在的抗癌藥物。此外，氮-1-位芳基取代的1,2,4-三氮唑衍生物ICL670(地拉羅司)作為一種活性的鐵絡合劑，可以有效的用于體內鐵過載的治療中；另外，含有吡啶環的1,2,4-三氮唑衍生物可以作為細胞色素P450同工酶的潛在抑制劑，已被成功的用于預防和治療乳腺癌的化學治療藥物之中。

由于三氮唑化合物很難從天然產物中分離提取出來，所以人工合成此類化合物就顯得尤為重要。對該類化合物進行合成方法學的研究具有重要的意義。

據現有技術的記載，有關三唑類化合物的制備工藝已經多有報道。例如：Zhang等(“Discovery of Novel Triazole-Based Opioid Receptor Antagonists”,J.Med.Chem.,2006,49,4044-4047)報道了一種新型的含三唑的阿片受體拮抗劑，其中涉及三唑類化合物的制備方法，該制備方法的方程式如下：

CN101781262A公開了4-芳基-1H-1，2，3-三氮唑的制備方法，以(Z)-β-溴代芳乙烯和NaN₃為原料，二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑，在三(二亞芐基丙酮)二鈀-4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)體系催化下，經“一鍋法”反應獲得的最終產物為4-芳基-1H-1，2，3-三氮唑。

CN102382058A公開了一種N-芳基-氮雜環類化合物的制備方法，以氮雜環化合物和鹵代芳烴為原料，以負載銅鹽為催化劑，在有機溶劑中，在堿存在下于110℃～150℃，在氮氣保護下反應5～23小時，反應結束后反應液分離純化得到所述N-芳基-氮雜環類化合物。

CN106883191A公開了一種N-取代苯并三氮唑衍生物的制備方法，該N-取代苯并三氮唑衍生物的制備方法具體包括：將苯并三氮唑衍生物、苯胺衍生物、醛類化合物、催化劑和有機溶劑混合均勻，在空氣氣氛中于80～100℃進行縮合反應，得到所述N-取代苯并三氮唑衍生物。該制備方法原料較多，路線較長，制備過程繁瑣。

Kawano Tsuyoshi等(Organic Letters,2009,11,3072-3075)公開了一種CuI催化的芳基碘的直接芳基化反應，但該反應需要在合適的配體存在下進行，其反應式如下所示：

CN105646382A公開了一種1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的制備方法，包括如下步驟：將單質碘、叔丁基過氧化氫(70％水溶液)、腙以及脂肪胺加入到有機溶劑中，加熱至80～100℃進行反應，反應完全后，后處理得到所述的1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物。

此外，Gerard P.等(Chem.Soc Rev.,2009,38,2447-2464)還綜述了通過直接地芳基化反應來形成aryl-aryl鍵的各種方法，為三唑類化合物的合成提供了諸多參考研究渠道。

如上所述，現有技術中已經公開了多種芳基取代的三唑類化合物的合成方法，但這些方法仍存在著一定的缺陷，例如收率較低、底物選擇受限、反應條件苛刻等，從而不能滿足大量醫藥或其中間體的合成需求。尤其是從胺類原料起始的合成中，需要多步合成步驟來對底物進行預官能化，區域選擇性更差，底物廣泛性過窄。

基于對這些方面的考慮，本發明人旨在通過對大量文獻的調研和實驗考究的結合，研發一種無需配體存在的3,4,5-三芳基取代的三氮唑類化合物的新型合成工藝，進而達到提高產物收率的目的，同時，避免了現有技術中直接芳基化反應采用碘化銅/鄰菲啰啉催化體系帶來的配體的使用。滿足當前藥物研發與合成領域的需求。