[發(fā)明專利]一種聚炔類化合物治療痛風的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711286472.8
• 申請日: 2017-12-07
• 公開（公告）號: CN109893517B
• 公開（公告）日: 2022-01-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 溫堯林
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州凱祥生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/045
• 分類號: A61K31/045;A61K31/047;A61K31/121;A61K31/22;A61K31/336;A61K31/327;A61K31/075;A61K31/216;A61K31/37;C07C33/048;C07C69/16;C07C69/18;C07C49/24
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• 代理人: 張倩倩

本發(fā)明屬于藥品領(lǐng)域，具體涉及一種聚炔類化合物治療痛風的用途。該聚炔類化合物具有式(Ⅰ)所示的結(jié)構(gòu)：R₁、R₂、R₃和R₄如本發(fā)明說明書的定義所示。本發(fā)明通過高尿酸血癥動物模型發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的聚炔類化合物在體內(nèi)具有顯著的降尿酸作用，可以作為潛在的降尿酸或治療痛風的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥品領(lǐng)域，具體涉及一種聚炔類化合物治療痛風的用途。

背景技術(shù)

尿酸是人類嘌呤化合物的最終代謝產(chǎn)物，嘌呤代謝紊亂則導(dǎo)致高尿酸血癥。在正常的嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性高于416μmol/L，女性高于360μmol/L，即稱為高尿酸血癥(hyperuricemia)。痛風是由單鈉尿酸鹽(MSU)沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，臨床主要表現(xiàn)為高尿酸血癥、痛風性急性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作、痛風性慢性關(guān)節(jié)炎和痛風石、痛風性腎病以及腎尿酸結(jié)石等，重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)殘疾和腎功能不全。此外，痛風常伴隨腹型肥胖、高脂血癥、高血壓、Ⅱ型糖尿病及心血管病等疾病。痛風已成為繼糖尿病后的第二大代謝類疾病，嚴重危害著人類的生命和健康。根據(jù)最近公布的《2017年中國痛風現(xiàn)狀報告白皮書》，我國高尿酸血癥患者人數(shù)已達1.7億，其中痛風患者超過8000萬人，而且正以9.7％的年增長率迅速增加；預(yù)計到2020年，我國的痛風人數(shù)將達到1億。

目前，治療高尿酸血癥、痛風及痛風并發(fā)癥，主要是通過對血液中的尿酸進行控制，其作用機制主要包括以下兩種：(1)通過抑制黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)活性有效的抑制尿酸的形成，代表性藥物有別嘌呤醇、非布司他等；(2)促進尿酸的排泄，代表性藥物有丙磺舒、苯溴馬隆等。然而，上述藥物均的毒副作用通常較大，例如：別嘌呤醇可引發(fā)變態(tài)反應(yīng)(發(fā)病率10-15％)、超敏綜合癥、骨髓抑制等嚴重的毒副作用；丙磺舒、苯溴馬隆則具有刺激胃腸道、引發(fā)腎絞痛、激發(fā)痛風急性發(fā)作等副作用；非布司他會增加心血管系統(tǒng)疾病的風險，嚴重者可出現(xiàn)Stevens-Johnson綜合征；而且，上述藥物的耐受性普遍較低。綜上，這些問題在一定程度上限制了這些藥物的臨床應(yīng)用。因此，研究新型的治療痛風的藥物具有重要意義。

聚炔類化合物(polyacetylenes)或稱多炔類化合物，是一類較特殊的天然化合物，大多具有兩個或更多的共軛三鍵，因而有相當?shù)牟伙柡托院秃芨叩幕顫娦浴＞廴差惢衔锛捌溲苌锸且活惙浅Ｖ匾闹参锎紊x產(chǎn)物，在植物界中的分布較為廣泛，僅菊科植物就有超過750個天然聚炔類及其衍生物被報道。一些含聚炔類成分的植物(菊科、傘形科等)作為藥用由來已久，但因為這類成分通常含量較少而又不夠穩(wěn)定，對于藥物的作用與聚炔類成分存在的關(guān)系研究較少。隨著化學和藥理研究方法的進步，鏈狀聚炔類和噻吩環(huán)聚炔類的相關(guān)研究取得了一定的進展。鏈狀聚炔類通常具有以下生理活性：抗真菌、致敏、抗腫瘤等等；而噻吩環(huán)聚炔類的藥理作用目前主要集中在抗微生物活性。

現(xiàn)有技術(shù)中盡管有文獻報道：某些鏈狀聚炔類化合物在體外對黃嘌呤氧化酶(XO)具有一定的抑制作用，然而由于其在體內(nèi)容易代謝導(dǎo)致其在體內(nèi)對黃嘌呤氧化酶(XO)的抑制作用較弱，因此無法作為降尿酸或治療痛風的潛在藥物。

發(fā)明內(nèi)容

為此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是現(xiàn)有的聚炔類化合物在體外對黃嘌呤氧化酶(XO)具有一定的抑制作用、而在體內(nèi)對黃嘌呤氧化酶(XO)的抑制作用較弱，從而提供一種聚炔類化合物降尿酸的用途。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：

第一方面，本發(fā)明提供式(Ⅰ)所示的聚炔類化合物及其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑合物或立體異構(gòu)體在制備具有降尿酸作用的藥品中的應(yīng)用，