[發明專利]一種聚乳酸-羥基乙酸共聚微球的表面改性方法

在審

• 申請號: 201711280703.4
• 申請日: 2017-12-07
• 公開（公告）號: CN108017798A
• 公開（公告）日: 2018-05-11
• 發明（設計）人: 李建波;冒詩楠
• 申請（專利權）人: 同濟大學
• 主分類號: C08J7/12
• 分類號: C08J7/12;C08J7/14;C08L67/04
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 張磊

本發明屬于高分子材料和生物醫學工程領域，具體涉及一種聚乳酸?羥基乙酸共聚微球的表面改性方法。采用親水的高聚物對聚乳酸?羥基乙酸共聚微球表面進行改性，使得微球表面覆蓋一層親水涂層，從而提高聚乳酸?羥基乙酸共聚微球在水性介質中的分散性和穩定性，解決聚乳酸?羥基乙酸微球在施行動脈血管栓塞術時，容易聚集成團，堵注射針頭或栓塞導管的問題。本發明的聚乳酸?羥基乙酸共聚微球采用可用于人體的可吸收與可降解材料制備而成，具有良好的組織相容性，屬于環境友好材料，具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明屬于高分子材料和生物醫學工程領域，具體涉及一種聚乳酸-羥基乙酸共聚微球的表面改性方法。

背景技術

動脈栓塞術是通過插入動脈導管將栓塞微球輸到靶組織和靶器官的醫療技術。栓塞的目的是阻斷對靶區的血供和營養。若靶組織物是腫瘤，則可使靶區的腫瘤細胞缺血壞死。栓塞微球一般較大，尺寸視栓塞部位不同而定，但一般都是微米級微球。

聚乳酸-羥基乙酸共聚物由單體乳酸和羥基乙酸隨機聚合而成，是一種可降解的功能高分子有機化合物，具有良好的生物相容性、良好的成囊和成膜的性能，被廣泛應用于制藥、醫用工程材料和現代化工業領域，已通過美國FDA批準作為藥物輔料使用。

聚乳酸-羥基乙酸共聚微球可用于制備生物降解性緩釋或給藥體系。該微球體系有明顯的優點,如能夠控制制劑微粒的大小、延緩藥物降解、延長藥物釋放時間、靶向釋放、降低藥物毒性和刺激性等，具有較為廣泛的應用前景。

包載藥物的栓塞微球能起到栓塞和藥物治療的雙重作用。微球的栓塞作用可以有效阻斷腫瘤正常血液供應，使得腫瘤組織缺血壞死；同時，化療藥物緩慢地釋放在腫瘤部位，降低抗癌藥物在其他組織的分布和毒副作用。蔡敏嫻等用聚乳酸-羥基乙酸共聚物包載多烯紫杉醇制備了載藥微球，進行腫瘤間質化療，發現可提高腫瘤局部藥物濃度，減輕人體的不良反應（中國組織工程研究與臨床康復，2010，14（21））；肖玉婷等合成了星型聚乳酸-羥基乙酸共聚微球，并以天麻素為模型藥物，對比考察了星型結構與鏈狀聚乳酸-羥基乙酸共聚微球的釋放行為，發現星型聚乳酸-羥基乙酸共聚微球為空間立體結構，與鏈狀結構相比水溶性增強，故而與水溶性藥物的親和性較強，能更好地包裹藥物，使微球表面藥量減少從而控制藥物的突釋，同時也使得藥物的釋放行為更為平穩（沈陽藥科大學學報，2010，27，01）。專利CN103751856A報道了一種聚乳酸類微球的表面改性方法，即在聚乳酸類微球表面包裹一層中性的聚乙二醇保護層，從而提高聚乳酸類微球的親水性，可均勻分散在水性介質中。

但由于聚乳酸-羥基乙酸共聚微球中疏水性的聚乳酸所占比例不容忽視，且制備過程中采用的乳化劑（如聚乙烯醇PVA）會在后期處理過程中被水洗去，這就造成了聚乳酸類微球表面普遍親水性能較差，在水性介質中難以分散均勻，容易浮在液體表面或團聚在一起，當臨床上為病人施行血管栓塞術時，微球將無法穩定分散在注射液或碘化油顯影液中，若疏水性的微球聚集成團，將堵塞注射針頭或栓塞導管，造成手術操作困難。

多巴胺能在弱堿性水溶液條件下發生氧化-自聚，形成強力黏附于幾乎所有固體材料表面的聚多巴胺涂層，同時，還可通過自身組裝形成納米粒子，這類納米粒子在吸附-分離、藥物傳遞、抗氧化材料等領域有著廣闊的應用前景。在此基礎上，通過涂層上的反應性基團，可以對固體材料進行進一步的表面修飾。

專利CN105879115A報道了一種具有優良生物活性的牙科種植體表面。該種植體以醫用鈦或鈦合金為基材，在其表面原位自聚合生成強粘附的聚多巴胺仿生涂層，可提高表面親水性以及耐腐蝕性能、加快種植體早期骨整合的速度、提高種植體的穩定性和成功率。

本發明對現有的聚乳酸-羥基乙酸共聚微球及其制備技術做出改進，采用部分親水聚多巴胺、聚乙烯亞胺以及聚乙二醇對微球表面進行改性，使得微球表面附著大量親水的氨基，從而提高聚乳酸-羥基乙酸共聚微球在水性介質中的分散性和穩定性，增加動脈栓塞手術的可行性，具有廣闊的應用前景。

發明內容