[發明專利]含氮五元雜環并喹啉類化合物及其鹽、制法、藥物組合物和用途

有效

• 申請號: 201711279295.0
• 申請日: 2017-12-06
• 公開（公告）號: CN108003153B
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發明（設計）人: 楊謹成
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院腫瘤醫院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4745;A61P17/14;A61P17/00
• 代理公司: 北京中譽威圣知識產權代理有限公司 11279
• 代理人: 葉立濤;俞佳

本發明涉及含氮五元雜環并喹啉類化合物及其鹽、制法、藥物組合物和用途。所述含氮五元雜環并喹啉類化合物的結構式如I所示：該含氮五元雜環并喹啉類化合物的制備方法是：以4?羥基喹啉化合物為起始原料，依次進行硝化、鹵化、胺化、還原、環化反應制得終產物。所述含氮五元雜環并喹啉類化合物及其藥學上可接受的鹽具有毛囊增殖作用，可用于制備治療普通脫發、放化療脫發、毛囊損傷的藥物。

本申請要求申請日為2017年11月24日的中國專利申請CN201711190023.3的優先權。上述中國專利申請以全文的形式引入本申請中。

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及含氮五元雜環并喹啉類化合物及其鹽、制法、藥物組合物和用途。

背景技術

脫發是一種常見的皮膚病，Mayo Clin Proc(IF＝5.71)報道，斑禿幾乎與銀屑病(俗稱牛皮癬)一樣普遍。脫發也是腫瘤病人化療后的常見副作用，化療脫發和斑禿一樣也是毛囊受影響的脫發疾病，一般用藥1-2周后即可發生脫發，其發生率僅次于惡心、嘔吐，化療引起的脫發(Chemotherapy-induced alopecia:CIA)可導致抗癌治療最嚴重的心理不良反應。在美國，大約有85％的化療患者會經歷不同程度的脫發。47-85％的女性癌癥患者認為CIA是化療帶來的最嚴重的外界傷害，甚至有8％的患者因此拒絕化療。化療結束用藥后，1-2月頭發可再生；一部分患者脫發無法完全恢復；在大部分患者中，再生頭發的色澤、結構、質地以及生長速度都有所變化，頭發的密度也較化療前稀疏。

化療脫發的可恢復性取決于毛囊干細胞受破壞的程度。化療導致的脫發主要是因為化療藥物顯著地影響了處于生長期的高分化的毛囊角質母細胞。此類細胞位于毛發下端的毛球部位，如果受到了破壞可由皮脂腺下端的毛囊干細胞進行補充。此種情況產生的結果僅是頭發的暫時脫落。在另外一些化療情況下，如果毛囊干細胞完全受到了破壞，那么導致的脫發將會是不可逆的。

目前應用于臨床的藥物和方法還實現不了有效治療脫發的目的，且存在不同程度副作用，如雄激素受體競爭抑制劑對男性患者的副作用為女性化、性欲減退等等。到目前為止，除局部低溫(戴冰帽)在臨床上已證實具有一定的預防CIA外，其他各種方法均未在臨床上證實有確切的療效。

因此，提高藥物對毛囊增殖的選擇性和有效性是治療脫發研究的重點和難點，迫切需要開發針對毛囊干細胞的化合物，減少對其他靶點導致的毒副作用，為治療與之相關的疾病，如各類原因導致的脫發、腫瘤化療、毛囊損傷等提供新的選擇。

TLR7(Toll樣受體7)在毛囊中分布較多，具有這種特殊的分布優勢，與毛囊干細胞存在共表達；TLR7在小鼠表皮濾泡間上皮(IFE)角化細胞中與干細胞和祖細胞共表達；TLR7受體激動后可促進毛囊增殖。現有報道的小分子TLR7激動劑有Imiquimod、Gardiquimod、Resiquimod，但是這些激動劑尚未有關于治療抗腫瘤藥物導致脫發的研究。本申請發明人對現有多種小分子TLR7激動劑的結構進行了研究，根據藥物設計原理進行了小分子化合物結構設計，并對合成的小分子化合物的毛囊增殖活性進行了篩選。

發明內容

本發明提供了通式I所示的含氮五元雜環并喹啉類化合物及其藥學上可接受的鹽：

其中：

R₁選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、取代或非取代的C_1-10烷基、取代或非取代的C_2-10烯基、取代或非取代的C_2-10炔基、取代或非取代的C_1-10烷氧基、取代或非取代的C_1-10烷硫基、取代或非取代的C_3-10環烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的含N和/或O的3-8元雜芳基；