[發明專利]以吲哚或吲哚類似物為母核結構的酰胺類小分子有機化合物、用途及其制備方法

有效

• 申請號: 201711276112.X
• 申請日: 2017-12-06
• 公開（公告）號: CN109879790B
• 公開（公告）日: 2022-09-20
• 發明（設計）人: 章涵堃;逄秀鳳;劉明耀;蔣蓓爾;劉志韜;于薇薇;梁秋雯
• 申請（專利權）人: 華東師范大學;上海邦耀生物科技有限公司
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42;C07D471/04;C07D235/24;C07D231/56;A61K31/405;A61K31/404;A61K31/437;A61K31/416;A61K31/4184;A61P35/00
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

本發明公開了一類式(Ι)和(II)所示的基于吲哚或吲哚類似物為母核結構的酰胺類小分子有機化合物或其水合物或藥學上可接受的鹽。本發明還公開了所述化合物以及含有本發明所述化合物或其水合物或藥學上可接受的鹽的藥物組合物在預防和/或治療各種腫瘤等疾病中的用途，以及作為組蛋白去乙?；敢种苿┰陬A防和治療自身免疫性疾病、過敏和炎癥等疾病中的用途。本發明還提出該類化合物及其衍生物的制備方法。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，涉及一類基于以吲哚或吲哚類似物為母核結構的酰胺類小分子有機化合物及其合成方法和用途。

背景技術

表觀遺傳修飾對于腫瘤的發生、診斷和治療具有重要意義。主要包括DNA的甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑和非編碼RNA調控。異常的表觀遺傳修飾會使基因錯誤的表達，引起代謝紊亂和疾病甚至腫瘤的發生。

組蛋白修飾主要包括組蛋白甲基化、乙?；?、磷酸化以及組蛋白泛素化等。其中研究的最為深入的是組蛋白的乙?；?。在正常情況下，組蛋白的乙?；腿ヒ阴；幱趧討B平衡，由組蛋白乙?；?HAT)和組蛋白去乙?；?HDAC)共同調控。HAT能將乙酰輔酶A的乙酰基轉移到組蛋白N端特定的賴氨酸殘基上，中和其所帶的正電荷，使染色質呈現松散的結構，促進轉錄的進行。而HDAC能水解乙酰化的賴氨酸，使其去乙?；?，抑制基因的轉錄。

研究表明，在腫瘤細胞中組蛋白大多呈低乙?；饔?，染色質致密卷曲，導致一些抑癌基因不能正常表達。HDAC抑制劑可抑制高表達的HDACs的活性，恢復HATs和HDACs的動態平衡狀態，起到抑制腫瘤細胞生長的功能。隨著腫瘤中HDACs的深入研究，越來越多的HDAC抑制劑被應用于腫瘤研究并且表現出多重的抗腫瘤作用機制，如：抑制腫瘤細胞的增殖、促進腫瘤細胞的分化和凋亡、阻滯腫瘤細胞細胞周期的進行、抑制腫瘤細胞的血管新生、降低腫瘤細胞的運動性等。目前由FDA批準上市的HDAC抑制劑有四種：用于皮膚T細胞淋巴癌的SAHA(Merck)和FK228(Celgene)，治療外周T細胞淋巴瘤的PXD101(Spectrum)，以及2015通過FDA加速審批程序的LBH589(Novartis)，這個藥物能與地塞米松和硼替佐米聯合用藥治療多發性骨髓瘤。除此之外，還有超過20種化合物處于不同臨床階段。因此HDAC抑制劑是一類非常熱門的抗腫瘤靶點，具有廣闊的市場前景。

除此之外，(HDACs)抑制劑在預防和治療自身免疫性疾病、過敏和炎癥等疾病方面有著廣泛的應用。多個炎癥性疾病動物模型的研究表明HDACi具有抗炎作用。HDACi除了通過調控組蛋白乙?；癄顟B引起炎性細胞因子的表達，還可以通過調控包括轉錄因子在內的非組蛋白的乙酰化狀態，抑制或是激活炎性因子的表達，其中最主要的通過對核轉錄因子KB的抑制實現的。但是不同的HDACs具有不同的乙?；Ｊ剑{節不同的基因。如系統性紅斑狼瘡MRL-Ipr/1pr小鼠模型，TSA和SAHA可下調炎性細胞因子IL-12和IL-6mRNA和蛋白的水平；在小鼠的哮喘模型中，TSA可以降低支氣管肺泡灌洗液中IL-4、IL-5和lgE的濃度，進而減緩哮喘發展。但也有關于HDACi能促進炎性細胞因子表達的報道。Suuronen等報道，在小膠質N9細胞TSA可以增強由脂多糖誘導的NO和IL-6的產生。因此，HDACi對于炎癥反應的調控可以是基因轉錄激活劑，也可以是抑制劑。系統性硬化是一種主要以廣泛的血管病變及皮膚和內臟器官進行性纖維化為特征的自身免疫性疾病。在系統性硬化的發病機制的研究中涉及多種促炎癥因子，包括TGF-β1、IL-4、PDGF等，而HDACs活性是系統性硬化的發病和疾病進展的必要因素。Huber等的研究表明在博萊霉素誘導的皮膚纖維化的動物模型中，TSA通過抑制HDACs的活性可減弱皮膚成纖維細胞Ⅰ型膠原以及纖維黏連蛋白的表達，減少皮膚成纖維細胞總膠原蛋白及細胞外基質在皮膚的累積。

本發明立足于SAHA結構，以吲哚及其類似物為母核，設計合成出一系列結構更為新穎、活性更高、特異性更強的抗腫瘤藥物。本發明化合物是一類廣譜的HDAC抑制劑，不僅在酶水平上表現出較強的抑制活性，還能夠抑制多種腫瘤細胞的增殖，

發明內容