[發(fā)明專利]一種4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711275809.5
• 申請(qǐng)日: 2017-12-06
• 公開（公告）號(hào): CN107915570B
• 公開（公告）日: 2020-09-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王彥明;王永燦;秦龍;宋桐集;陳碧微
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 金凱（遼寧）化工有限公司
• 主分類號(hào): C07C17/093
• 分類號(hào): C07C17/093;C07C25/02
• 代理公司: 北京高沃律師事務(wù)所 11569
• 代理人: 劉奇

本發(fā)明提供了一種4?溴?1?甲基?2?(三氟甲基)苯的制備方法。本發(fā)明采用特殊的制備工藝，以2?甲基?5?氨基三氟甲苯為原料，先使用氫溴酸對(duì)其進(jìn)行成鹽，然后以亞硝酸鹽為重氮試劑進(jìn)行重氮化，最后再于溴化亞銅催化下進(jìn)行溴化，特殊的工藝設(shè)置能夠成功的得到高純度的4?溴?1?甲基?2?(三氟甲基)苯。由實(shí)施例結(jié)果可知，本申請(qǐng)?zhí)峁┑闹苽浞椒ǖ玫降??溴?1?甲基?2?(三氟甲基)苯的異構(gòu)體含量低于0.1％。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的制備方法。

背景技術(shù)

4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯為重要的醫(yī)藥中間體，用于合成GlyT1抑制劑，強(qiáng)效CRTh2受體拮抗劑Fevipiprant(NVP-QAW039)治療哮喘以及趨化因子受體拮抗劑治療疼痛等。

現(xiàn)有技術(shù)中，日本專利JPH09263549A對(duì)4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的合成進(jìn)行了報(bào)道，其合成路線為：

該方法以1-甲基-2-(三氟甲基)苯為原料，溴素溴化，Na-X型沸石為催化劑。然而，該方法制備的4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯含有2％的異構(gòu)體雜質(zhì)，2％的異構(gòu)體雜質(zhì)無法滿足醫(yī)藥中間體的高純度要求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種高純度4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的制備方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的制備方法，包含如下步驟：

(1)在惰性氣氛下，將2-甲基-5-氨基三氟甲苯、溴化氫水溶液、水和醋酸混合后進(jìn)行成鹽反應(yīng)，得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯的溴化氫鹽；

(2)將所述2-甲基-5-氨基三氟甲苯的溴化氫鹽和亞硝酸鈉水溶液混合后進(jìn)行重氮化反應(yīng)，得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯的重氮鹽；

(3)將所述2-甲基-5-氨基三氟甲苯的重氮鹽、溴化亞銅和溴化氫水溶液混合后進(jìn)行桑德邁爾反應(yīng)，得到4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯。

優(yōu)選的，所述步驟(1)中溴化氫水溶液的質(zhì)量濃度為30～60％；

所述2-甲基-5-氨基三氟甲苯、溴化氫水溶液、水和醋酸的質(zhì)量比為(15～20):(45～55):(30～35):(15～20)。

優(yōu)選的，所述步驟(1)中成鹽反應(yīng)的溫度為70～100℃，所述成鹽反應(yīng)的時(shí)間為20～40min。

優(yōu)選的，所述步驟(2)中亞硝酸鈉水溶液的質(zhì)量濃度為20～40％；

所述步驟(2)中亞硝酸鈉水溶液和所述步驟(1)中2-甲基-5-氨基三氟甲苯的質(zhì)量比為(20～25):(15～20)。

優(yōu)選的，所述步驟(2)中重氮化反應(yīng)的溫度為0～10℃，所述重氮化反應(yīng)的時(shí)間為30～120min。

優(yōu)選的，所述步驟(3)中溴化氫水溶液的質(zhì)量濃度為30～60％；

所述步驟(3)中溴化氫水溶液和溴化亞銅與所述步驟(1)中2-甲基-5-氨基三氟甲苯的質(zhì)量比為(90～100):(5～10):(15～20)。

優(yōu)選的，所述步驟(3)中桑德邁爾反應(yīng)的溫度為50～80℃，所述桑德邁爾反應(yīng)的時(shí)間為30～120min。

優(yōu)選的，所述步驟(3)中桑德邁爾反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)得到的產(chǎn)物體系進(jìn)行提純處理，得到4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯純品，所述提純處理包含如下步驟：

對(duì)所述桑德邁爾反應(yīng)得到的產(chǎn)物體系進(jìn)行冷卻；