[發明專利]一種奧貝膽酸純化方法

在審

• 申請號: 201711275130.6
• 申請日: 2017-12-06
• 公開（公告）號: CN109879924A
• 公開（公告）日: 2019-06-14
• 發明（設計）人: 黃魯寧;陶安平;安建國;陳茜;顧虹;郭效文;黃均正;蘇虎;何康;夏豐敏
• 申請（專利權）人: 上海科勝藥物研發有限公司;浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

奧貝膽酸(Obeticholic Acid，化合物1)為法尼酯衍生物X受體(FXR)的天然配體，可以抑制膽酸合成，用于治療原發性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。制備奧貝膽酸過程中，發現了一種新的未知雜質化合物2。利用傳統的有機溶劑重結晶方法去除雜質化合物2的效果不理想，而且得到的奧貝膽酸成品純度也不高。為了克服上述缺陷，本發明提供了一種操作簡單、便于工業化生產制備高純度奧貝膽酸的方法：將粗品奧貝膽酸經皂化、可溶性鹽轉化為難溶鹽、酸化、重結晶，最后得到高純度奧貝膽酸產品，其中奧貝膽酸純度≥99.0％，化合物2含量≤0.1％。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種奧貝膽酸純化方法及高純度的奧貝膽酸組合物

技術背景

奧貝膽酸(Obeticholic Acid)是人初級膽汁酸中鵝去氧膽酸(CDCA)的一種新型衍生物，為法尼酯衍生物X受體(FXR)的天然配體。奧貝膽酸屬法尼醇X受體激動劑，通過活化法尼醇X受體，間接抑制細胞色素7A1(CYP7A1)的基因表達。由于CYP7A1是膽酸生物合成的限速酶，因此奧貝膽酸可以抑制膽酸合成，用于治療原發性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。奧貝膽酸由美國Intercept制藥公司研發成功，是二十年來首個研發用于治療膽汁淤積性肝病的藥物。據預測，2020年奧貝膽酸的銷售額可望達到29.92億美元。

從文獻和專利可知，奧貝膽酸主要由鵝去氧膽酸制備得到，兩者結構上唯一的區別在于奧貝膽酸的6位比鵝去氧膽酸多了一個乙基。鵝去氧膽酸制備奧貝膽酸的路線如下所示，鵝去氧膽酸經氧化和甲酯化生成化合物3，化合物3與乙醛進行縮合得到化合物5，化合物5脫水形成化合物4，化合物4經還原、水解得到奧貝膽酸。

發明內容

本發明的目的在于提供一種奧貝膽酸新的未知雜質化合物2及含有該雜質的奧貝膽酸組合物以及該組合物的制備方法。

本發明在制備奧貝膽酸的過程中，發現了一種新的未知雜質化合物2，該雜質可由未參與脫水反應的化合物5經還原、水解制備得到。

經上述制備方法得到的奧貝膽酸其純度較低，且雜質化合物2含量較高，無法滿足藥用標準，需經進一步精致制備高純度的奧貝膽酸。但利用傳統的有機溶劑重結晶方法去除雜質化合物2的效果不理想，而且得到的奧貝膽酸成品純度也不高。為了克服上述缺陷，本發明提供了一種操作簡單、便于工業化生產制備高純度奧貝膽酸的方法。通過本方法可以得到高純度的奧貝膽酸，其中奧貝膽酸純度≥99.0％，化合物2含量≤0.1％。

本發明首先提供了一種奧貝膽酸雜質化合物2(Mass(ESI)calcd for 436.3,found 459.3 (M+Na)⁺.)。

本發明的第二個目的是提供一種奧貝膽酸組合物：奧貝膽酸純度≥98.0％，更優選奧貝膽酸純度≥99.0％，其中化合物2含量≤0.3％；更優選化合物2含量≤0.1％。

本發明的第三個目的是提供一種由奧貝膽酸粗品制備上述奧貝膽酸組合物的方法，粗品奧貝膽酸經皂化、可溶性鹽轉化為難溶鹽、酸化、重結晶，最后得到高純度奧貝膽酸。具體包括以下步驟：

(1)皂化，將粗品奧貝膽酸與堿水中加熱反應，生成可溶性鹽；

(2)可溶性鹽轉化為難溶鹽，將步驟(1)中得到的可溶性鹽與無機鹽反應，調節pH，析出固體；

(3)酸化，將步驟2中得到的固體加入酸性溶液中，升溫回流，然后將該溶液倒入冰水中析出固體；

(4)重結晶，將步驟3中得到的固體溶于有機溶劑，低溫析晶得高純度奧貝膽酸；

更進一步，上述制備方法，其特征在于步驟(1)中所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水；