[發明專利]一種醋酸加尼瑞克的制備方法

有效

• 申請號: 201711274514.6
• 申請日: 2017-12-06
• 公開（公告）號: CN109879938B
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發明（設計）人: 胡瑜;徐金玲;王華;張愛明
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團股份有限公司;連云港潤眾制藥有限公司
• 主分類號: C07K7/23
• 分類號: C07K7/23;C07K1/16;A61K38/09;A61P15/08
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1.一種醋酸加尼瑞克的制備方法，包括以下步驟：

1)將加尼瑞克粗肽通過色譜法處理得到醋酸加尼瑞克，所述色譜法使用的固定相為十八烷基硅烷鍵合硅膠，使用的流動相由流動相A和流動相B的混合體系組成，洗脫方式為梯度洗脫；流動相A和流動相B的體積比從95:5到20:80變化；所述步驟1)中流動相的流速為2.0L/min；

所述步驟1)包括在洗脫之前對色譜柱進行平衡的步驟，所述平衡使用的流動相由流動相A和流動相B的混合體系組成，其中流動相A和流動相B的體積比為95:5；

所述步驟1)的加尼瑞克粗肽以加尼瑞克粗肽溶液的形式通過色譜法處理得到醋酸加尼瑞克，所述加尼瑞克粗肽溶液通過將加尼瑞克粗肽溶于水和醋酸的混合溶劑中制備得到，其中醋酸和水的體積比為1:1；所述加尼瑞克粗肽溶液中，其中以mL和g為單位的比例關系計，混合溶劑的體積與加尼瑞克粗肽的質量的比例為3～10:1；

所述步驟1)在洗脫之前將加尼瑞克粗肽溶液裝載于色譜柱中，裝載時溶液的流速為0.2L/min；

所述步驟1)中，加尼瑞克粗肽溶液在裝載于色譜柱之前通過0.45μm濾膜過濾；

所述步驟1)的洗脫方式通過如下步驟的順序進行：

i)使用由流動相A和流動相B的混合體系組成流動相進行洗脫，其中流動相A和流動相B的體積比為95:5；所述步驟i)的洗脫時間為600分鐘；

ii)使用由流動相A和流動相B的混合體系組成流動相進行洗脫，其中流動相A和流動相B的體積比為20:80；

2)將步驟1)得到的醋酸加尼瑞克通過色譜法進行純化，所述色譜法使用的固定相為十八烷基硅烷鍵合硅膠，使用的流動相由流動相C和流動相D的混合體系組成，洗脫方式為梯度洗脫；流動相C和流動相D的體積比從85:15到65:35變化；所述步驟2)中流動相的流速為2.0L/min；

所述步驟2)包括在洗脫之前對色譜柱進行平衡的步驟，所述平衡使用的流動相由流動相C和流動相D的混合體系組成，其中流動相C和流動相D的體積比為95:5；

所述步驟2)在洗脫之前將步驟1)得到的醋酸加尼瑞克溶液裝載于色譜柱中，裝載時溶液的流速為0.5L/min；

所述步驟2)的洗脫方式如下表所示：

其中步驟1)的流動相A為醋酸和水的混合溶劑，所述醋酸和水的體積比為2.0:100；

其中步驟1)的流動相B為醋酸和乙腈的混合溶劑，所述醋酸和乙腈的體積比為2.0:100；

其中步驟2)的流動相C為醋酸和水的混合溶劑，所述醋酸和水的體積比為1.5:100；

其中步驟2)的流動相D為醋酸和乙腈的混合溶劑，所述醋酸和乙腈的體積比為1.5:100所述加尼瑞克粗肽為含三氟乙酸的加尼瑞克粗肽；所述加尼瑞克粗肽通過三氟乙酸裂解加尼瑞克肽樹脂得到；

所述步驟2)得到的醋酸加尼瑞克的單一雜質含量不大于0.04％，醋酸加尼瑞克的含量不小于99.8％，得到的醋酸加尼瑞克不含有三氟乙酸。

2.如權利要求1所述的制備方法，所述步驟1)加尼瑞克粗肽溶液中，其中以mL和g為單位的比例關系計，混合溶劑的體積與加尼瑞克粗肽的質量的比例為6.4:1。

3.如權利要求1所述的制備方法，所述步驟2)還包括將得到的包含醋酸加尼瑞克的洗脫液進行凍干的步驟。

4.如權利要求3所述的制備方法，所述凍干的步驟是在將得到的包含醋酸加尼瑞克的洗脫液濃縮之后進行的。

5.如權利要求1所述的制備方法，所述步驟2)得到的醋酸加尼瑞克的單一雜質含量為0.04％。