[發明專利]VAP多肽及其在制備靶向診療腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 201711273795.3
• 申請日: 2017-12-06
• 公開（公告）號: CN108164584B
• 公開（公告）日: 2022-03-18
• 發明（設計）人: 陸偉躍;冉丹妮;毛佳妮;謝操
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K51/08;A61K49/00;A61K49/14;A61K47/64;A61K9/127;A61K9/107;A61K47/42;A61K31/704;A61K31/337;A61P35/00;A61K103/10
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬藥學領域，涉及高度穩定且具有靶向腫瘤新生血管、腫瘤擬態血管和腫瘤細胞及腫瘤干細胞的多功能D構型多肽，及L構型多肽、D構型多肽修飾的復合物、遞藥系統在腫瘤診斷和治療中的用途。尤其涉及與GRP78蛋白具有高結合活性的高穩定性D構型多肽^DVAP和^SVAP及L構型多肽^LVAP和^DVAP、^SVAP修飾的模型藥物和高分子載體材料的制備，以及其在腫瘤影像和靶向治療用遞藥系統構建中的應用。研究結果表明所述^LVAP，^DVAP或^SVAP均可介導藥物或納米遞藥系統主動尋靶，且^DVAP及^SVAP的效果優于^LVAP，在腫瘤診斷和靶向治療中具備良好的應用前景。

技術領域

本發明屬藥學領域，涉及VAP多肽及其在制藥中的應用，具體涉及高度穩定且可靶向葡萄糖調節蛋白GRP78的多功能D構型多肽，及L構型多肽和穩定性D構型多肽的藥物復合物和修飾的納米遞藥系統，尤其涉及D構型多肽^DVAP(D構型氨基酸序列^DP^DA^DV^DR^DT^DN^DS)和^SVAP(D構型氨基酸序列^DS^DN^DT^DR^DV^DA^DP)，及L構型多肽^LVAP(氨基酸序列SNTRVAP)和穩定性D構型多肽的診斷和治療藥物復合物、修飾的高分子載體材料及其所構建的脂質體、聚合物膠束、聚合物圓盤、納米粒等納米遞藥系統，以及在制備腫瘤診斷和靶向治療藥物中的應用。

背景技術

文獻報道了腫瘤是嚴重威脅人類生命和健康的疾病，死亡率高居所有疾病死亡率首位。傳統的化療作為腫瘤藥物治療的主要手段，存在對腫瘤組織選擇性差、毒性大、治療窗窄、易產生多藥耐藥等缺陷。因此，為克服傳統治療手段的局限性，近年來，主動靶向成為提高腫瘤組織靶向效率的重要策略。資料公開了主動靶向策略主要針對腫瘤組織中高表達的受體或轉運體，利用與特異性受體或轉運體具有識別、結合能力的對應配體，將藥物或納米遞藥系統遞送至腫瘤組織或細胞中，常用的對應配體包括單克隆抗體、多肽、核酸適體、小分子化合物等；配體修飾后的藥物或納米遞藥系統可通過細胞表面受體或轉運體與配體的特異性識別、結合、內化，將藥物遞送至腫瘤組織和細胞內，從而實現藥物對腫瘤的主動靶向目標。

葡萄糖調節蛋白GRP78又名免疫球蛋白重鏈結合蛋白(Bip)，是內質網主要的分子伴侶之一，在蛋白質的折疊以及內質網應激反應中發揮著重要的作用。研究顯示，若干腫瘤細胞株，實體瘤以及人癌組織活檢樣本中GRP78的表達明顯升高，研究表明，GRP78蛋白在乳腺癌、肝癌、結腸癌、胃癌等多種腫瘤中均高表達，并且與這些腫瘤的發生、進展、預后和耐藥密切相關。最近有研究表明，GRP78在腫瘤細胞中可以轉移到細胞膜表面，而在正常細胞的膜表面卻沒有觀察到這種轉移；研究還表明GRP78在腫瘤干細胞的調控中發揮關鍵作用，通過Cripto/GRP78信號通路調節成體干細胞以及腫瘤干細胞的功能，維持干細胞干性，因此，通過GRP78受體介導途徑將藥物或納米遞藥系統特異性遞送到腫瘤組織，對提高藥物的腫瘤診斷與治療效果將具有重要價值。

^LVAP(L構型氨基酸序列SNTRVAP)是通過噬菌體展示技術篩選出的一條七肽，研究證明其對GRP78具有高親和活性的，但迄今尚未見有在腫瘤靶向診療方面的研究報道。

基于現有技術的現狀，本申請的發明人擬提供VAP多肽在腫瘤靶向診治中的應用并進一步優化已有多肽的穩定性，達到更好的體內腫瘤靶向效果。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術的缺陷，提供VAP多肽及其腫瘤靶向診治中的應用，并進一步優化已有多肽的穩定性，達到更好的體內腫瘤靶向效果。