[發(fā)明專利]O-連接的N-乙酰氨基葡萄糖合成酶OGT在制備肝癌預后分子標志物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711271060.7
• 申請日: 2017-12-05
• 公開（公告）號: CN109870577A
• 公開（公告）日: 2019-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 江建海;魏湲顏;曹本進;梁紫微;邢洋
• 申請（專利權(quán)）人: 復旦大學
• 主分類號: G01N33/574
• 分類號: G01N33/574;G01N33/573;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發(fā)明屬于腫瘤分子生物學技術(shù)及生物醫(yī)學領(lǐng)域，涉及O?連接的N?乙酰氨基葡萄糖合成酶OGT的醫(yī)用用途，尤其涉及高表達水平的OGT作為肝癌預后的分子標志物以及OGT表達抑制劑在抑制肝癌增殖中的應(yīng)用。本發(fā)明通過Western雜交證實了在臨床肝癌標本中，O?乙酰氨基葡糖轉(zhuǎn)移酶(OGT)及O?連接的N?乙酰氨基葡萄糖修飾(O?GlcNAc)的表達水平顯著高于癌旁組織；通過肝癌病人的組織標本證實，相對于癌旁組織而言，部分肝癌組織中含有高水平的O?GlcNAc修飾，用慢病毒介導法在肝癌細胞Huh7和PLC/PRF/5中下調(diào)OGT表達，發(fā)現(xiàn)肝癌細胞的增殖和成球能力明顯降低，高濃度的葡萄糖有利于肝癌細胞的增殖和成球形成，該調(diào)控作用依賴于OGT。本發(fā)明將為肝癌的診斷和治療提供一種新的干預方案的選擇。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于腫瘤分子生物學技術(shù)及生物醫(yī)學領(lǐng)域，涉及O-連接的N-乙酰氨基葡萄糖合成酶OGT的醫(yī)用用途，具體涉及O-連接的N-乙酰氨基葡萄糖合成酶OGT在制備肝癌預后分子標志物中的應(yīng)用，尤其涉及高表達水平的OGT作為肝癌預后的分子標志物以及OGT表達抑制劑在抑制肝癌增殖中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

現(xiàn)有技術(shù)公開了肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，尤其是在發(fā)展中國家肝癌的發(fā)病率較高，每年超過60,000肝癌病人死亡。越來越多的研究證據(jù)表明糖尿病與肝癌的發(fā)病率密切相關(guān)并且遠遠超出HBV、HCV、酒精肝等因素對肝癌造成的影響。臺灣的一項研究數(shù)據(jù)表明糖尿病患者中肝癌的發(fā)病率是非糖尿病組的兩倍之多。同樣地，HBEl-Sera研究發(fā)現(xiàn)43％肝癌患者均患有糖尿病，然而，糖尿病與肝癌之間的發(fā)病機制尚不是很清楚。

目前臨床實踐中，肝癌最有效的手段有手術(shù)切除和肝臟移植肝，但是高復發(fā)率和腫瘤轉(zhuǎn)仍然是肝癌治療的兩大難點。由于這些問題的存在，肝癌病人術(shù)后5年的生存率只有30％-40％。因此肝癌的早期篩查和診斷對于肝癌的防治非常重要；同時發(fā)展能夠監(jiān)控肝癌的試劑，試劑盒以及研究新的肝癌靶向治療靶點是國民健康的重大問題。

研究公開了O-連接的N-乙酰氨基葡萄糖(O-GlcNAc)修飾是一種可逆轉(zhuǎn)的翻譯后修飾，主要在細胞漿和細胞核內(nèi)蛋白質(zhì)的絲氨酸和蘇氨酸上進行修飾。O-GlcNAc修飾過程通過O-乙酰氨基葡糖轉(zhuǎn)移酶(OGT)和O-乙酰氨基葡糖苷酶(OGA)催化GlcNAc的加入和去除，這種動態(tài)的修飾隨著體內(nèi)環(huán)境中葡萄糖濃度變化而改變。O-GlcNAc修飾正成為腫瘤細胞的一種特征，使得腫瘤細胞中的關(guān)鍵蛋白處于超高糖基化下；超高糖基化狀態(tài)的細胞有助于腫瘤細胞的過度增殖，促進腫瘤細胞存活，抵抗多種壓力應(yīng)激，腫瘤血管生存，腫瘤細胞遷移和轉(zhuǎn)移及干細胞自我更新等多種生物過程。眾多研究報道，O-GlcNAcylation可以通過不同的病理機制參與腫瘤的形成，在乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌等腫瘤都發(fā)現(xiàn)O-GlcNAcylation和OGT的表達水平顯著上升。越來越多的證據(jù)指出OGT，O-GlcNAcylation參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，將可以作為治療腫瘤潛在的新方法；然而，O-GlcNAcylation參與肝癌發(fā)生發(fā)展的作用機制研究還處在初期，其中的一些具體調(diào)控機制尚不是很清楚。

基于現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，本申請的發(fā)明人擬提供O-連接的N-乙酰氨基葡萄糖合成酶OGT的新的醫(yī)用用途，具體涉及O-連接的N-乙酰氨基葡萄糖合成酶OGT在制備肝癌預后分子標志物中的應(yīng)用，尤其涉及高表達水平的OGT作為肝癌預后的分子標志物以及OGT表達抑制劑在抑制肝癌增殖中的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于基于現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，提供O-連接的N-乙酰氨基葡萄糖合成酶OGT的新的醫(yī)用用途，具體涉及O-連接的N-乙酰氨基葡萄糖合成酶OGT在制備肝癌預后分子標志物中的應(yīng)用，尤其涉及高表達水平的OGT作為肝癌預后的分子標志物以及OGT表達抑制劑在抑制肝癌增殖中的應(yīng)用。