[發明專利]黃山藥和/或穿龍薯蕷甾體總皂苷提取物在制備促進膽固醇逆轉運藥物中的用途

在審

• 申請號: 201711270306.9
• 申請日: 2017-12-05
• 公開（公告）號: CN108143880A
• 公開（公告）日: 2018-06-12
• 發明（設計）人: 董光新;李文雯;王若竹;李伯剛;趙海
• 申請（專利權）人: 成都地奧制藥集團有限公司
• 主分類號: A61K36/8945
• 分類號: A61K36/8945;A61P3/06;A61P9/10;A61P25/28
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標代理有限公司 11012
• 代理人: 黃澤雄;王惠

本發明屬于醫藥領域，具體公開了薯蕷科植物黃山藥和/或穿龍薯蕷的甾體總皂苷提取物在制備促進膽固醇逆轉運的藥物，以及制備調節PPARγ?LXRα?ABCA1基因通路表達的藥物中的應用。進一步的，本發明還公開了以促進膽固醇逆轉運為作用基礎，制備防治動脈粥樣硬化、以及制備治療以動脈粥樣硬化為病理基礎的疾病的藥物中的應用。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及黃山藥和/或穿龍薯蕷的甾體總皂苷提取物在制備促進膽固醇逆轉運藥物的用途。

背景技術

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是心血管疾病首要病因，其在許多發達國家中是主要致死性病因之一，在我國的發病率和致死率也逐年升高。這類疾病嚴重危害人類健康，給患者、家屬和社會帶來了極大的心理和經濟負擔。動脈粥樣硬化的發生與機體膽固醇水平的升高密切相關。高密度脂蛋白(HDL)作為膽固醇的接受體，可將膽固醇從周圍組織(包括巨噬細胞和AS斑塊)轉運到肝臟進行再循環或以膽酸的形式排泄，這一過程稱為膽固醇逆轉運(RCT)。通過RCT，可以減少脂質在血管壁的沉積，從而降低血漿和血管壁中的膽固醇水平，降低AS的風險。HDL為RCT的核心成員，主要由磷脂(PL)、游離膽固醇(FC)、膽固醇酯(CE)和載脂蛋白A-I(ApoA-1)組成。HDL包括多種亞類，各亞類所含的脂質、載脂蛋白、酶以及脂質轉運蛋白的數量與功能均不同，因此這些亞類的形狀、大小、密度和作用均有不同。盡管臨床調查證實冠心病的危險性與高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C，可用于反應HDL水平)水平降低密切相關，但一些人群中有較高的HDL-C水平，或某些藥物升高HDL-C的治療中，仍會有心臟病和中風發作，說明HDL-C水平并不能完全反映HDL抗AS的功能。近年來研究發現，HDL的顆粒大小與AS的相關性更強，其亞類分布異常可能直接影響AS的發生和發展。

HDL亞類的生成和相互轉換涉及多種蛋白和酶。首先，三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白A1(ABCA1)誘導細胞內的PL和FC轉移至ApoA-1形成前高密度脂蛋白(前-β-HDL，包括可用于血清檢測的亞型前-β1-HDL)，即新生HDL，隨后在卵磷脂膽固醇酰基轉移酶(LCAT)酯化作用下，攝取外周細胞的脂質依次形成小顆粒高密度脂蛋白3(HDL3)和大顆粒高密度脂蛋白(HDL2)。HDL2所含CE再經高密度脂蛋白受體SR-B1選擇性攝入至肝臟合成膽汁，或攝入至類固醇激素生成組織合成類固醇。其中，顆粒較小的前-β-HDL和HDL3亞型所含膽固醇較少，較易通過ABCA1途徑接受外周細胞的膽固醇，參與RCT過程；而HDL2、HDL3可通過三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白(ABCG1)接受細胞內的膽固醇，成為RCT的另一條通路。大顆粒的HDL2還能通過與SR-B1結合形成疏水通道接受膽固醇，因此ABCA1、ABCG1和SR-B1三者共同促進細胞內膽固醇外流，推動前-β-HDL→HDL3→HDL2的轉變過程。其中ABCA1對HDL形成至關重要，是預防及治療AS的重要靶點。ABCA1的表達是多種分子水平的因子共同調節的結果，這些調控因子可簡單分為3類：(1)第二信使(2)核受體(3)細胞因子。目前認為調控ABCA1基因表達最重要、研究最廣泛的因子為核受體。核受體家族包括肝X受體(LXRα和LXRβ)，視黃醇類X受體(RXR)，過氧化物酶增殖物活化受體(PPARα，PPARβ和PPARγ)，法尼醇類X受體(FXR)等。Chawla等研究發現LXRα和其上游基因PPARγ可刺激荷脂細胞上調ABCA1表達，提示PPARγ-LXRα信號通路在促進RCT中有重要作用。

黃山藥又名姜黃、姜黃草、老虎姜、猴節蓮，為薯蕷科薯蕷屬植物黃山藥Dioscoreapanthaica Prain et Burk的根莖，分布于西南及湖北、湖南等地(國家中醫藥管理局中華本草編委會，《中華本草》，1999年，上海科學技術出版社，第8卷，P247)。穿山龍為薯蕷科薯蕷屬植物穿龍薯蕷Dioscorea nipponica Makino的根莖，又名穿山骨、穿地龍、狗山藥、山常山、穿山骨、火藤根、姜黃、土山薯、竹根薯、鐵根薯、雄姜、黃鞭、野山藥、地龍骨、金剛骨、串山龍、過山龍，分布于東北、華北、西北及河南、湖北、山東、江蘇、安徽、浙江、江西、四川等地(國家中醫藥管理局中華本草編委會，《中華本草》，1999年，上海科學技術出版社，第8卷，P238]。