[發(fā)明專利]一種山豆根堿的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711269291.4
• 申請(qǐng)日: 2017-12-05
• 公開（公告）號(hào): CN107880063B
• 公開（公告）日: 2019-05-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李行諾;彭婷婷;顏繼忠
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D519/00
• 分類號(hào): C07D519/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;朱思蘭

一種式(III)所示山豆根堿的合成方法，所述合成方法按如下步驟進(jìn)行：將式(I)所示金雀花堿、式(II)所示高麗槐素、甲醛、4?二甲氨基吡啶在有機(jī)溶劑中混合，于85～95℃反應(yīng)2～3h，之后反應(yīng)液經(jīng)后處理，得到產(chǎn)物式(III)所示山豆根堿；本發(fā)明制備工藝方法簡(jiǎn)單，耗時(shí)短，收率高；實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明所述合成方法，收率可達(dá)73％以上；(I)(II)(III)。

(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種生物堿的合成方法，具體涉及一種具有Cytisine-Pterocarpan骨架的山豆根堿(Tonkinensine B)的合成方法。

(二)背景技術(shù)

山豆根堿(Tonkinensine B)是存在于山豆根中的生物堿成分，化學(xué)式C₂₈H₂₆N₂O₆，其具有Cytisine-Pterocarpan骨架，在山豆根中含量低，大量從植物中分離制備已不是最佳的選擇。通過我們的前期研究以及文獻(xiàn)查閱，推測(cè)TonkinensineB這個(gè)具有Cytisine-Pterocarpan骨架的化合物的生物合成前體分別為金雀花堿[(－)-cytisine]和高麗槐素[(－)-maackiain]，化合物 (－)-cytisine通過甲基化和氧化偶聯(lián)反應(yīng)與化合物(－)-maackiain連接起來，并且這兩個(gè)前體化合物在山豆根中含量較大，已大量分離得到。

藥理研究發(fā)現(xiàn)山豆根中的生物堿類化合物具有較好的藥理活性。傳統(tǒng)的分離、純化方法存在耗時(shí)長(zhǎng)、工作量大等諸多缺點(diǎn)；又因天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，若用全合成方法則合成路線長(zhǎng)，產(chǎn)物收率低，同時(shí)還可能會(huì)使用較多的貴金屬催化劑，而且反應(yīng)中的立體選擇性往往會(huì)成為很大的障礙，最終產(chǎn)品的收率較低，不利于大規(guī)模制備。具有Cytisine-Pterocarpan骨架的化合物結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，手性碳較多，因此全合成非常困難。

(三)發(fā)明內(nèi)容

基于現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明通過使用金雀花堿[(－)-cytisine]和高麗槐素 [(－)-maackiain]為反應(yīng)物，采用比較溫和的反應(yīng)條件，盡量縮短反應(yīng)路線，對(duì)Cytisine-Pterocarpan骨架進(jìn)行仿生合成，從而實(shí)現(xiàn)大量的獲得目標(biāo)化合物山豆根堿(Tonkinensine B)，為該類型化合物的進(jìn)一步深入研究提供便利。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種式(III)所示山豆根堿的合成方法，所述合成方法按如下步驟進(jìn)行：

將式(I)所示金雀花堿、式(II)所示高麗槐素、甲醛、4-二甲氨基吡啶(DMAP)在有機(jī)溶劑中混合，于85～95℃(優(yōu)選93℃)反應(yīng)2～3h，之后反應(yīng)液經(jīng)后處理，得到產(chǎn)物式(III)所示山豆根堿。

所述式(I)所示金雀花堿、式(II)所示高麗槐素、甲醛、4-二甲氨基吡啶的投料物質(zhì)的量之比為1.5～2：1：1.5～2：0.02～0.03；

所述有機(jī)溶劑的質(zhì)量用量是式(II)所示高麗槐素質(zhì)量的25～35倍；

所述甲醛以37wt％水溶液的形式進(jìn)行投料；

所述有機(jī)溶劑為異丙醇或二惡烷；

所述反應(yīng)液后處理的方法為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液減壓濃縮，然后用200～300目硅膠進(jìn)行柱層析分離，以體積比30：1的二氯甲烷/甲醇混合液為洗脫劑，收集含目標(biāo)化合物的洗脫液，減壓蒸除溶劑并干燥，即得目標(biāo)產(chǎn)物。

cytisine

maackiain

Tonkinensine B

本發(fā)明的有益效果在于：與傳統(tǒng)的提取法相比，本發(fā)明制備工藝方法簡(jiǎn)單，耗時(shí)短，收率高。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明所述合成方法，收率可達(dá)73％以上。

(四)附圖說明