[發(fā)明專利]一種4-羥基間苯二甲酸衍生物以及合成方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201711267698.3 | 申請(qǐng)日： | 2017-12-05 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN107935840B | 公開(kāi)（公告）日： | 2021-05-25 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 吳東恩;孫柏旺;王曼凝;李雪蓮;郭慶會(huì) | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院 |
| 主分類號(hào)： | C07C51/60 | 分類號(hào)： | C07C51/60;C07C65/05;C07C27/02;C07C67/307;C07C67/08;C07C69/84;C07C231/02;C07C235/64;A61P35/00 |
| 代理公司： | 南京知識(shí)律師事務(wù)所 32207 | 代理人： | 高桂珍 |
| 地址： | 213164 江*** | 國(guó)省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 羥基 間苯二 甲酸 衍生物 以及 合成 方法 | ||
本發(fā)明公開(kāi)了一種4?羥基間苯二甲酸衍生物以及合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，本發(fā)明是以4?羥基間苯二甲酸為原料合成的一類新型的化合物5?溴?4?羥基間苯二甲酰芳胺化合物。該合成方法以4?羥基間苯二甲酸為原料，經(jīng)甲酯化、溴化、水解、酰胺化等步驟制得，制備方法簡(jiǎn)單，化合物結(jié)構(gòu)新穎。生物活性測(cè)試表明，具有較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞抑制活性。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及的是4-羥基間苯二甲酸衍生物以及合成方法
背景技術(shù)
1956年，Hunt等研究Kolbe-schmitt法合成水楊酸過(guò)程時(shí)，發(fā)現(xiàn)4-羥基間苯二甲酸是反應(yīng)過(guò)程的主要副產(chǎn)物，并分理出了4-羥基間苯二甲酸純品(J Chem Soc.1956,3099)。Chesher等研究發(fā)現(xiàn)4-羥基間苯二甲酸具有退熱功效(Nature,1956,175：206)。Anup等研究發(fā)現(xiàn)4-羥基間苯二甲酸能夠?qū)辜?xì)胞內(nèi)自由基的生成，具有保護(hù)細(xì)胞的抗氧化功能(FoodChemistry,2012,132:1959)。Haddadi等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，4-羥基間苯二甲酸在細(xì)胞內(nèi)的抗氧化功能可以影響神經(jīng)傳遞素酶的活性，可作為治療神經(jīng)退行性疾病的候選藥物(Neurochemistry International,2016,100：78)。Selleri等研究了4-羥基間苯二甲酸衍生物的抗血小板聚集功效，并開(kāi)發(fā)出了抗血小板聚集藥物吡考他胺(式一)(US 3973026)。Nathan等以4-羥基間苯二甲酸為原料，合成了一種白三烯受體-2受體拮抗劑，生物活性研究表明該化合物具有良好的抗心肌缺血功效(式二)(The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics,2011,339:768)。Gobert等以4-羥基間苯二甲酸為原料，合成了一種蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶抑制劑(式三)，生物活性研究表明該化合物對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎具有良好的治療效果(The Journal of Biological Chemistry,2009,284(17):11385)。
腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一。2015年中國(guó)有429.2萬(wàn)新發(fā)癌癥病例和281.4萬(wàn)例死亡病例，相當(dāng)于每天12000新患癌癥、7500人死于癌癥。化學(xué)藥物治療是癌癥治療的三大手段之一，抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)一直是研究熱點(diǎn)，研究開(kāi)發(fā)新的抗腫瘤藥物具有重要意義。為了進(jìn)一步研究4-羥基間苯二甲酸衍生物的生物活性，發(fā)明人設(shè)計(jì)合成了一類4-羥基間苯二甲酸衍生物，并對(duì)其進(jìn)行生物藥效評(píng)價(jià)，推斷這些化合物可能表現(xiàn)出抗腫瘤活性。進(jìn)一步測(cè)試這些化合物的活性，發(fā)現(xiàn)其對(duì)胃癌細(xì)胞(MGC-803和SGC7901)和乳腺癌細(xì)胞(MDA-MB-231)具有較強(qiáng)的抑制活性。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類新型4-羥基間苯二甲酸衍生物以及它們的合成方法與用途。該合成方法以4-羥基間苯二甲酸為原料，經(jīng)甲酯化、溴化、水解、酰胺化等步驟制得，制備方法簡(jiǎn)單，化合物結(jié)構(gòu)新穎。生物活性測(cè)試表明，部分化合物具有較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞抑制活性。本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
一種4-羥基間苯二甲酸衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式為
式中R為鹵素、甲基、乙基、三氟甲基中的一種或它們的組合。
一種4-羥基間苯二甲酸衍生物的合成方法，該方法是以4-羥基間苯二甲酸為原料，經(jīng)過(guò)甲酯化、溴化、水解、酰氯化及與取代芳胺反應(yīng)等步驟合成。
一種4-羥基間苯二甲酸衍生物的合成方法，具體按照以下步驟合成：
步驟1.制備4-羥基間苯二甲酸二甲酯(化合物a)：
以4-羥基間苯二甲酸和氯化亞砜為原料，在甲醇中反應(yīng)制得4-羥基間苯二甲酸二甲酯；
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