[發明專利]一種纈沙坦葛根素鈉鹽復合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201711263694.8
• 申請日: 2017-11-30
• 公開（公告）號: CN107935958B
• 公開（公告）日: 2021-02-09
• 發明（設計）人: 張建軍;徐曉紅;陳慧;錢帥;高緣;魏元鋒
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04;C07D407/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種水中溶解度高的纈沙坦葛根素鈉鹽復合物及其制備方法。該復合物是不同于纈沙坦和葛根素的一種晶體形態。粉末X射線衍射顯示出現新的衍射峰，差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析儀(TGA)及馬福爐實驗表明該復合物無明顯熔點，降解起始溫度約為230?240℃左右。與原料藥相比，該復合物可使纈沙坦和葛根素在水中的溶解度分別提高至少約287倍及20倍。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及纈沙坦葛根素鈉鹽復合物及其制備方法。

背景技術

纈沙坦(Valsartan)，化學名稱為N-戊酰基-N-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-聯苯]-4-基]甲基]-L-纈氨酸，是一種特異性血管緊張素II(Ang II)受體拮抗藥，可以有選擇的與血管緊張素II受體亞型進行作用，有效阻隔Ang II和AT1受體結合，以實現抑制血管的收縮而起到降壓效果。纈沙坦適用于各類輕至中度高血壓，尤其適用于對ACE抑制劑不耐受的患者，且具有降血壓效果持久穩定，毒副作用小的特點。其分子式為C₂₄H₂₉N₅O₃，化學結構式如下所示。

葛根素(Puerarin)為異黃酮類化合物，可從豆科植物葛根Pueraria lobata(Willd.)Ohwi.和野葛P.thunbergiana Benth.的干燥根中提取。葛根素具有廣泛的藥理作用，作為血管擴張藥，有擴張冠狀動脈和腦血管、降低心肌耗氧量，改善微循環和抗血小板聚集的作用；同時具有抗氧化、抗癌、抗炎、止痛、促進骨骼形成和縮小胰島素抵抗等作用。其化學名為8-β-D-葡萄吡喃糖-4′，7-二羥基異黃酮，分子式為C₂₁H₂₀O₉，結構式如下所示。

纈沙坦屬于BCS II類藥物，水溶性差，幾乎不溶于水，口服生物利用度低。諾華公司運用共晶技術將血管緊張素II受體抑制劑纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑沙庫必曲制備成沙庫比曲纈沙坦鈉鹽復合物，極大提高了兩種難溶性藥物的溶解度與溶出速度，提高了生物利用度；同時又運用了纈沙坦改善血管舒張與沙庫比曲提高利鈉肽水平的協同藥理作用，有效地治療心力衰竭，所開發的沙庫比曲纈沙坦鈉片(商品名Entresto)于2015年7月被美國食品藥品管理局(FDA)批準上市。本發明將纈沙坦與葛根素制備形成纈沙坦葛根素鈉鹽復合物。與市售原料藥相比，該復合物可同時顯著提高兩種藥物的溶解度；與此同時，纈沙坦可抑制血管收縮而起到降壓作用，而葛根素具有擴張血管，擴張冠狀動脈和腦血管等作用，兩者具有潛在的聯合用藥及協同藥理作用，兩者的高水溶性復合物更具有開發的應用前景。

發明內容

本發明的目的之一在于提供一種纈沙坦葛根素鈉鹽復合物。

本發明制備的纈沙坦葛根素鈉鹽復合物具有如下特征：

1、粉末X射線衍射

儀器：X’TRA/3KW X射線衍射儀(瑞士ARL公司)

靶：Cu-Kα靶

波長：

管壓：40kv

管流：40mA

步長：0.02°

掃描速度：4°/min

纈沙坦葛根素鈉鹽復合物在8.50°、10.25°、14.00°、14.83°、15.71°、17.00°、17.69°、18.58°、19.85°、23.89°、24.43°、24.95°、26.43°處有特征峰。

2、差示掃描量熱法(DSC)

儀器：NETZSCH DSC 204差示掃描熱分析儀