[發明專利]氯氮平雜質、該雜質的制備方法及其應用在審
| 申請號： | 201711262476.2 | 申請日： | 2017-12-04 |
| 公開（公告）號： | CN108129347A | 公開（公告）日： | 2018-06-08 |
| 發明（設計）人： | 周佳;李方林;肖海新 | 申請（專利權）人： | 艾希爾（深圳）藥物研發有限公司 |
| 主分類號： | C07C237/30 | 分類號： | C07C237/30;C07C231/02;C07C231/12;C07C227/08;C07C229/58;G01N1/28 |
| 代理公司： | 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102 | 代理人： | 鄧義華;王瑋 |
| 地址： | 518172 廣東省深圳市龍崗區龍城街道*** | 國省代碼： | 廣東;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 制備 氯氮平 碳酸鹽 反應生成中間體 還原中間體 起始反應物 雜質化合物 后處理 碘苯甲酸 甲基哌嗪 酸性環境 硝基苯胺 磷酸鹽 草酰氯 金屬粉 一鍋法 收率 銅鹽 催化劑 空缺 合成 應用 | ||
1.氯氮平雜質，如式（Ⅰ）的化合物或其藥用鹽：
Ⅰ。
2.一種如權利要求1所述氯氮平雜質的制備方法，其特征在于包括如下步驟：
S01：以鄰碘苯甲酸和4-氯-2-硝基苯胺為起始反應物，以鹵素銅鹽、碳酸鹽、磷酸鹽中的一種或者多種作為催化劑，反應生成中間體SM1；
所述鄰碘苯甲酸、4-氯-2-硝基苯胺、催化劑的摩爾比為（0.9-1.5）:1：（1.5-2.8）；
S02：將中間體SM1、草酰氯、N-甲基哌嗪混合，利用一鍋法合成中間體SM2；
所述中間體SM1、草酰氯、N-甲基哌嗪的摩爾比為1:（1-1.2）:（1.5-2.5）；
S03：利用金屬粉在酸性環境中還原中間體SM2，得到氯氮平雜質；
所述中間體SM2、金屬粉的摩爾比為1: （1.5-3.2）。
3.如權利要求1所述氯氮平雜質的制備方法，其特征在于：S01中，所述鹵素銅鹽為碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅中的一種或多種；所述碳酸鹽為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀中的一種或多種。
4.如權利要求1所述氯氮平雜質的制備方法，其特征在于：S01中，所述催化劑為金屬碳酸鹽和鹵素銅鹽，金屬碳酸鹽和鹵素銅鹽的摩爾比為（1.5-2.5）:（0.05-0.15）。
5.如權利要求1所述氯氮平雜質的制備方法，其特征在于：S02中，還添加有催化劑，所述催化劑為TEA、DIPEA、嗎啉、N-甲基哌嗪中的一種或者多種，所述催化劑的添加量為草酰氯添加摩爾量的1.5-5倍。
6.如權利要求1所述氯氮平雜質的制備方法，其特征在于：所述制備方法中的制備過程在有機溶劑中進行，所述有機溶劑為二氧六環、甲苯、DMF、DMSO、苯甲醚、二氯甲烷中的一種或者多種。
7.如權利要求1所述氯氮平雜質的制備方法，其特征在于：S03中，所述金屬粉為鐵粉或者鋅粉。
8.如權利要求1所述氯氮平雜質的制備方法，其特征在于：S03中，所述酸性環境為添加了酸性藥劑冰醋酸、鹽酸、氯化銨中的一種或者多種。
9.如權利要求8所述氯氮平雜質的制備方法，其特征在于：S03中，所述酸性藥劑的添加摩爾量為SM2中間體的8-10倍。
10.權利要求1中化合物或其藥用鹽用于依照氯氮平制劑質量檢測中作為雜質對照品進行應用。
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