[發明專利]一種一氯取代的II型鹵化聚酮類化合物及其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201711261956.7
• 申請日: 2017-12-04
• 公開（公告）號: CN108017655B
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發明（設計）人: 錢聲艷;劉建國;楊彩玲;李愛蘋;張權;王倩
• 申請（專利權）人: 遵義醫科大學
• 主分類號: C07D493/08
• 分類號: C07D493/08;C12P17/06;A61P31/04;A61P31/10;C12R1/465
• 代理公司: 重慶強大凱創專利代理事務所(普通合伙) 50217
• 代理人: 黃書凱

本專利申請公開了一氯取代的II型鹵化聚酮類化合物，所述一氯取代的II型鹵化聚酮類化合物的結構式為：該化合物用于抗革蘭氏陽性細菌、抗革蘭氏陰性細菌或者抗真菌活性。本發明通過改進制備方法得到更多的一氯化合物的，此外對改化合物的抗菌活性進行了篩選，結果表明該化合物具有光譜抗菌活性，具有抗革蘭氏陽性細菌如金黃色葡萄球菌(MRSA)及其耐藥菌、表皮葡萄球菌、枯草芽孢桿菌活性；具有抗革蘭氏陰性細菌如產生超廣譜β?內酰胺酶的大腸桿菌(ESBL)、變形桿菌、布氏桿菌活性；具有抗真菌活性如白色念珠菌。

技術領域

本發明涉及微生物技術領域，具體涉及一種一氯取代的II型鹵化聚酮類化合物及其制備方法及應用，尤其涉及一種一氯取代鹵化II型聚酮類化合物zunyimycin D及其應用。

背景技術

鏈霉菌來源的天然產物往往具有很好的生物活性和成藥潛力，是抗生素的重要來源。但隨抗生素的濫用，許多“超級細菌”的出現，給臨床上病原菌感染等疾病的治療帶來巨大的挑戰，有些超級細菌出現了無藥可醫的現象。鑒于當前日益嚴峻的抗菌形勢，加大抗生素研發力度，探索和研發新抗生素成為當務之急，也是解決抗生素耐藥問題有效途徑。

鏈霉菌來源的鹵化天然產物具有結構新穎、活性良好等特點。如：具有抗白血病活性的氯化聚酮neocarzillin A；對小鼠腫瘤細胞具有抑制作用的BE－19412A及其甲基化產物；對人體不同腫瘤細胞具有抑制作用的聚酮chinikomycins A；對多耐藥結核分枝桿菌有殺菌作用的chlorophenazine。此外臨床上抗感染的萬古霉素，替考拉寧以及2014年美國FDA批準上市的抗耐藥菌感染抗生素新藥達巴萬星，奧利萬星及泰地唑胺，它們都屬于鹵化天然產物。

本課題組前期從貴州特殊生境梵凈山土壤中分離鑒定一株命名為Streptomycessp.FJS31-2菌株(菌株保藏號：CGMCC4.7321)，保藏日為2016年6月2日，通過次級代謝產物研究，分離鑒定得到新型氯化聚酮系列的化合物如中國專利CN106432262A公開的一種鏈霉菌來源鹵化聚酮化合物、制備方法及應用，該鹵化II型聚酮類抗生素化合物即為化合物zunyimycin A；如中國專利CN106167494A公開的一種鹵化II型聚酮類抗生素化合物、制備方法及其應用，該鹵化II型聚酮類抗生素化合物即為化合物zunyimycin B；如中國專利CN106167495A公開的一種鹵化II型聚酮類抗生素化合物、制備方法及其應用，該鹵化II型聚酮類抗生素化合物即為二氯取代的鹵化II型聚酮類抗生素化合物。

申請人繼續對該菌株進行研究，以期獲得其他化合物。

發明內容

本發明意在提供一種新的II型鹵化聚酮類化合物及其應用。

一種一氯取代的II型鹵化聚酮類化合物，所述化合物的結構式為：

所述化合物由保藏號：CGMCC4.7321鏈霉菌的代謝產物中分離獲得。

該一氯取代的II型鹵化聚酮類化合物的制備方法，包括以下步驟：步驟一、菌株的活化：從-80℃冰箱中取出保存的鏈霉菌Streptomyces sp.FJS31-2菌株，菌株的保藏編號為CGMCC4.7321，保藏日為2016年6月2日，活化時：以無菌接種環挖取菌株的孢子，十字劃線接種于基礎培養基的平板上，靜置培養，挑取單菌落傳代至第三代后放大培養；

步驟二、發酵產物的發酵培養：選用固體培養基發酵培養，培養基中加入瓊脂粉，靜置培養，菌體連同培養基搗碎，加入乙酸乙酯萃取兩次，合并萃取液，減壓濃縮，得到發酵產物；

步驟三、發酵產物純化分離：a、發酵產物用丙酮溶劑溶解后，與硅膠粉混合后采用氯仿-丙酮按照純氯仿；30:1；15:1；10:1；5:1；2:1；純丙酮，依次7個梯度洗脫收集洗脫劑，洗脫劑旋轉蒸發減壓回收后，用展開劑展開，合并365nm熒光顯黃綠色、8％硫酸乙醇顯黃色、遷移值Rf在0.5的點，合并后得到F5；