[發(fā)明專利]miR-134及其促進劑在制備骨肉瘤治療藥物中的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711261036.5
• 申請日: 2017-12-04
• 公開（公告）號: CN108096267A
• 公開（公告）日: 2018-06-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 呂智;孫曉娟;張龍
• 申請（專利權(quán)）人: 山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/7105
• 分類號: A61K31/7105;A61P35/00;A61P9/00
• 代理公司: 上海光華專利事務(wù)所(普通合伙) 31219
• 代理人: 李艷;許亦琳

本發(fā)明屬于生物技術(shù)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，具體涉及miR?134及其促進劑在制備骨肉瘤治療藥物中的用途。本發(fā)明經(jīng)過廣泛而深入的研究，首次揭示了miR?134在骨肉瘤細胞系及人骨肉瘤組織中低表達，miR?134在體外抑制骨肉瘤細胞增殖和血管生成活性，miR?134抑制動物移植模型的腫瘤形成、血管生成。進一步發(fā)現(xiàn)，VEGFA和VEGFR1是miR?134新的靶標，miR?134通過直接靶向作用于VEGFA/VEGFR1/AKT信號通路，抑制骨肉瘤生長和血管生成。因此，miR?134可以作為骨肉瘤的新的治療靶點，有希望成為解決骨肉瘤這一難題的生物武器。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物技術(shù)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，具體涉及miR-134及其促進劑在制備骨肉瘤治療藥物中的用途。

背景技術(shù)

骨肉瘤(osteosarcoma,OS)是最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤，好發(fā)于青少年，以惡性程度高、侵襲性強、早期即可發(fā)生肺轉(zhuǎn)移為特點，嚴重威脅患者的健康和生命。目前臨床通常采用手術(shù)與手術(shù)前后化療相結(jié)合的綜合治療方案對其進行治療，但流行病學(xué)調(diào)查顯示，患者5年生存率約為55～68％，治療效果不盡如人意。而且，現(xiàn)有的化療藥物，因靶向性差，可引起許多嚴重的毒副作用例如：胃腸道反應(yīng)，骨髓抑制，腎臟毒性，心肌毒性等，甚至有研究證實大劑量的化療還能導(dǎo)致身體其他部位的惡性腫瘤，如白血病，肺癌，腸癌等。因此深入研究骨肉瘤發(fā)病機制，尋找靶向性特異性更高的新的治療手段已成為亟待解決的關(guān)鍵問題。近年來，在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中，血管生成機制成為研究熱點，腫瘤的持續(xù)生長和侵襲轉(zhuǎn)移依賴于充足的微血管生成和血液供應(yīng)，微血管的生成又取決于各種正負調(diào)控因子的平衡。大量研究證實腫瘤血管生成參與了腫瘤的起始過程，所以抗血管生成從而治療腫瘤疾病成為現(xiàn)階段基礎(chǔ)和臨床研究的熱點，但腫瘤血管生成在骨肉瘤中的研究尚不明確。近年來研究發(fā)現(xiàn)微小非編碼RNA(miRNA)在骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，但miR-134是否通過抑制血管生成而在骨肉瘤的生長中發(fā)揮作用未見報道。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和受體(VEGFR)在血管生成中發(fā)揮著樞紐作用，其促進腫瘤血管生成的作用與人類癌癥的發(fā)病機制有明確關(guān)系，因而抗VEGF/VEGFR成為抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的重要手段，抑制VEGF途徑被確認為是一種重要的有效的抗癌模式。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)中所存在的問題，本發(fā)明的目的在于提供miR-134及其促進劑在制備骨肉瘤治療藥物中的用途。

為了實現(xiàn)上述目的以及其他相關(guān)目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明的第一方面，提供miR-134上調(diào)劑在制備骨肉瘤治療藥物中的用途。

進一步地，所述骨肉瘤治療藥物至少具有以下功用之一：抑制骨肉瘤細胞增殖和血管生成活性、抑制腫瘤形成、血管生成。

進一步地，所述miR-134上調(diào)劑通過直接靶向作用于VEGFA/VEGFR1/AKT信號通路來治療骨肉瘤。

進一步地，所述miR-134上調(diào)劑降低VEGFA和VEGFR1表達。

進一步地，所述miR-134上調(diào)劑是指提高miR-134水平的物質(zhì)。

具體的，所述提高miR-134水平可以采用各種化學(xué)、物理、生物的方法。包括但不限于：

(1)調(diào)節(jié)miR-134代謝通路以提高miR-134表達水平；

(2)于骨肉瘤細胞內(nèi)直接增加miR-134水平。

可將miR-134或miR-134模擬物(miR-134mimic)遞送至骨肉瘤細胞內(nèi)直接增加骨肉瘤細胞內(nèi)miR-134水平。

調(diào)節(jié)miR-134代謝通路可以是采用miR-134激動劑來提高miR-134的活性或促進miR-134轉(zhuǎn)錄或表達，從而上調(diào)miR-134水平。