[發明專利]一種氟比洛芬酯注射液的制備方法

在審

• 申請號: 201711252281.X
• 申請日: 2017-12-01
• 公開（公告）號: CN107982248A
• 公開（公告）日: 2018-05-04
• 發明（設計）人: 王勇;李立忠;張芳芳;何海忠;馬韜;李述天
• 申請（專利權）人: 山西普德藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/192
• 分類號: A61K31/192;A61K9/08;A61K47/44;A61P29/00
• 代理公司: 北京鼎佳達知識產權代理事務所(普通合伙)11348
• 代理人: 候蔚寰

1.一種氟比洛芬酯注射液的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括：以氟比洛芬酯為原料藥，加溶劑和精制蛋黃卵磷脂，保溫，混合溶解，然后加入注射用水和濃甘油，保溫，制成粗乳液；高壓均質，加入緩沖液和pH調節劑，微孔濾膜過濾，高壓滅菌，得到所述的氟比洛芬酯注射液。

2.根據權利要求1所述的氟比洛芬酯注射液的制備方法，其特征在于，所述氟比洛芬酯注射液中包括如下組分：

其余為注射用水。

3.根據權利要求1所述的氟比洛芬酯注射液的制備方法，其特征在于，所述制備方法具體包括：以氟比洛芬酯為原料藥，加溶劑和精制蛋黃卵磷脂在50-60℃保溫混合溶解20-30分鐘，然后加入注射用水和濃甘油，繼續保溫在50-60℃，攪拌10-15分鐘，制成粗乳液；再將粗乳液倒入均質機，高壓均質，最后加入緩沖液和pH調節劑，微孔濾膜過濾，高壓滅菌，得到所述的氟比洛芬酯注射液。

4.根據權利要求1-3中任意一項所述的氟比洛芬酯注射液的制備方法，其特征在于，所述溶劑為精制大豆油和油酸的混合物。

5.根據權利要求1-4中任意一項所述的氟比洛芬酯注射液的制備方法，其特征在于，所述精制大豆油和油酸的重量比為10:1-12:1。

6.根據權利要求1-5中任意一項所述的氟比洛芬酯注射液的制備方法，其特征在于，所述氟比洛芬酯按照以下方法制備：

(1)氟比洛芬酯粗品的制備：將氟比洛芬溶解于乙腈中，完全溶解后，再加入無水碳酸鉀，攪拌反應，再滴加1-溴乙基乙酸酯，滴畢后，繼續反應20-24小時，加入水、乙酸乙酯，攪拌均勻，分液，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，將濾液減壓濃縮除去溶劑后得到油狀粗品；

(2)氟比洛芬酯的一次精制；用丙酮溶解粗品步驟(1)所得的油狀粗品，再加入濃鹽酸攪拌，再加入碳酸氫鈉調節pH值至7-8，過濾，濾餅用丙酮1.3L洗滌，45-55℃減壓旋干濾液至無液滴，再用油泵抽干，得氟比洛芬酯粗品；

(3)氟比洛芬酯的二次精制；將氟比洛芬酯粗品用乙酸乙酯溶解，加入硅膠混合均勻，50-60℃減壓濃縮至粉末狀，備用；

用乙酸乙酯分散硅膠，加入層析柱中，然后加入正己烷洗滌硅膠；將硅膠拌好的樣品分散于層析柱中，覆蓋無水硫酸鈉于最上層，加入正己烷洗脫，再加入流動相正己烷和乙酸乙酯混合液洗脫，于45-55℃減壓濃縮干，得到氟比洛芬酯一次精制品；

(4)氟比洛芬酯的三次精制；將氟比洛芬酯一次精制品用正己烷萃取，分液，下層加入反應釜中，用甲醇溶解，再加入藥用活性炭，升溫至55-60℃攪拌，過濾，濾液置入45-55℃旋轉蒸發儀減壓濃縮除去甲醇，再升溫至80℃油泵減壓濃縮3～5小時，得到所述的氟比洛芬酯。

7.根據權利要求6所述的氟比洛芬酯注射液的制備方法，其特征在于，所述的步驟(1)氟比洛芬酯粗品的制備具體包括：

向100L干燥得反應釜中加入33L乙腈，20～30℃攪拌下加入1850g氟比洛芬，4L乙腈沖洗釜壁，完全溶解后，再加入1045g無水碳酸鉀，攪拌反應1～2小時，滴加1520g 1-溴乙基乙酸酯，0.5-1小時滴畢，繼續反應20-24小時，，加入水18.5L、乙酸乙酯14L,攪拌0.5小時，分液，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液18.5L、飽和氯化鈉溶液9L洗滌，2775g無水硫酸鈉干燥3-4小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯2L洗滌，將濾50-60℃減壓濃縮除去溶劑后得到油狀粗品2500g。

8.根據權利要求7所述的氟比洛芬酯注射液的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)氟比洛芬酯的一次精制具體包括：

用丙酮10L溶解粗品，加入濃鹽酸500mL 25℃攪拌1～1.5小時，加入碳酸氫鈉1200g調節PH值至7-8，過濾，濾餅用丙酮1.3L洗滌，45-55℃減壓旋干濾液至無液滴，80℃油泵抽干2小時，得氟比洛芬酯粗品2330g。