[發明專利]卡巴拉汀透皮貼劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201711249217.6
• 申請日: 2017-12-01
• 公開（公告）號: CN107929267A
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 劉道芳;王震宇;劉海兵;左雪利;邰永輝;田湘玲;程濟東
• 申請（專利權）人: 安徽安科余良卿藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K31/27;A61K47/32;A61P25/28
• 代理公司: 合肥誠興知識產權代理有限公司34109
• 代理人: 湯茂盛

技術領域

本發明屬于藥劑學技術領域，具體涉及一種卡巴拉汀透皮貼劑及其制備方法。

背景技術

阿爾茲海默癥(Alzheimer disease，AD)俗稱老年癡呆，是一種嚴重的中樞神經系統退化性疾病。其發病機制可能是患者的海馬、新皮質膽堿乙酰轉移酶以及乙酰膽堿的水平顯著減少，皮質膽堿能神經元遞質功能紊亂。其臨床表現主要有記憶障礙、認知障礙和精神行為障礙。隨著中國社會老齡化的到來，老年人口數在增加，患老年癡呆的老人也越來越多。記憶力衰退、思維遲緩、行為障礙等種種癥狀已經嚴重影響了阿爾茲海默癥患者的工作、家庭和社會關系。目前，卡巴拉汀是治療阿爾茲海默癥的有效藥物。

卡巴拉汀，又名利伐斯的明，是一種氨基甲酸類腦選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑，其作用機理是通過延緩膽堿能神經元對乙酰膽堿的降解而促進膽堿能神經傳導。目前，有關卡巴拉汀的劑型有膠囊劑和透皮貼劑，由于卡巴拉汀膠囊劑存在較大的首過效應和一些胃腸道不良反應，且口服給藥對老年癡呆癥患者十分不便，因此透皮貼劑便成為臨床應用的首選。現有技術中，卡巴拉汀貼劑的種類多樣，但不同程度上都存在有冷流現象，生產過程復雜，皮膚滲透率低，刺激性強，系統力學評價不清楚和穩定性差等缺點。

發明內容

本發明的首要目的在于提供一種穩定性好、刺激性弱、透皮釋放性能好的卡巴拉汀透皮貼劑。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案是：

一種卡巴拉汀透皮貼劑，背襯膜和防粘層之間設有載藥壓敏膠層，所述載藥壓敏膠層包括藥物活性成分和壓敏膠基質，藥物活性成分和壓敏膠基質的重量比例為2～4:5～7；所述壓敏膠基質為含有羧基基團的丙烯酸酯壓敏膠、含有羥基基團的丙烯酸酯壓敏膠和不含官能基團的丙烯酸酯壓敏膠中的任意兩種按照33:67～67:33的重量比例復配得到。

實驗發現，卡巴拉汀在含有羥基基團的丙烯酸酯類壓敏膠中具有較好的釋放性能，但穩定性較差；在含有羧基基團的丙烯酸酯類壓敏膠中具有優良的釋放性能和穩定性，但是內聚力較差；在不含官能基團的丙烯酸酯類壓敏膠中釋放性能和穩定性均較差。

本發明將兩種含有不同基團的丙烯酸酯壓敏膠混合，綜合各自優勢，卡巴拉汀在制得的壓敏膠基質中具有大于30％wt的溶解度；能夠承載經皮有效治療24小時所需的卡巴拉汀劑量，實現24小時有效、穩定、持續給藥；采用體外透皮釋放實驗發現，經大鼠皮膚持續24小時累積滲透量可達2607μg/cm²，藥物的經皮滲透速率高；制得的卡巴拉汀透皮貼劑在6個月加速穩定性試驗中單雜均低于0.20％，總雜低于1％；貼劑貼敷皮膚后可以保持良好的透氣性和透濕性，因此可有效降低皮膚的刺激性等副作用；使用時無冷流現象，且貼劑力學性能也較好。

本發明的另一個目的在于提供一種生產工藝簡單、成本低的卡巴拉汀透皮貼劑的制備方法，包括如下步驟：

(1)制備壓敏膠基質：含有羧基基團的丙烯酸酯壓敏膠、含有羥基基團的丙烯酸酯壓敏膠、不含官能基團的丙烯酸酯壓敏膠攪拌混合均勻；

(2)制備載藥壓敏膠：向壓敏膠基質中加入抗氧劑；藥物活性成分用溶劑溶解，再加入壓敏膠基質中；

(3)將載藥壓敏膠涂布至防粘層上，65-75℃下干燥10-20分鐘；然后復合背襯膜，切成合適尺寸，即得卡巴拉汀透皮貼劑。

卡巴拉汀預先經過溶劑溶解，再加入壓敏膠基質中，這樣既能提高貼劑中卡巴拉汀的均勻度，又有利于卡巴拉汀在壓敏膠基質中的溶解和釋放。

附圖說明

圖1是實施例1-8和比較例1的體外釋放曲線圖；

圖2是實施例1-8和比較例1的體外透皮曲線圖。

具體實施方式

以下結合實施例1-8對本發明公開的技術方案作進一步的說明。

實施例1：卡巴拉汀透皮貼劑的制備

(1)稱取含有羧基基團的丙烯酸酯壓敏膠(商品名稱為：丙烯酸酯壓敏膠235A)5.26g，含有羥基基團的丙烯酸酯壓敏膠(商品名稱為：丙烯酸酯壓敏膠2510)4.77g，混合攪拌均勻，得到壓敏膠基質；

(2)向壓敏膠基質中加入3mg/ml的維生素E溶液2ml，攪拌均勻；稱取卡巴拉汀18mg，用溶劑乙酸乙酯溶解后，加入壓敏膠基質中，攪拌2小時，得到載藥壓敏膠，靜置1小時除去氣泡；

(3)將載藥壓敏膠涂布至防粘層上，形成的載藥壓敏膠層的厚度為25微米-40微米，給藥面積≤10平方厘米；65-75℃下干燥10-20分鐘；然后復合背襯膜，切成合適尺寸，即得卡巴拉汀透皮貼劑。