[發(fā)明專利]一種酸敏控釋抗炎凝膠及其制備方法與應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711249122.4
• 申請日: 2017-12-01
• 公開（公告）號: CN108175765A
• 公開（公告）日: 2018-06-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姚琛;范東曉;周賓
• 申請（專利權(quán)）人: 東南大學(xué)
• 主分類號: A61K31/192
• 分類號: A61K31/192;A61K31/4965;A61K31/7024;A61K31/728;A61K9/06;A61K47/61;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 楊曉莉

本發(fā)明公開了一種酸敏控釋抗炎凝膠，由苯硼酸修飾的透明質(zhì)酸，與單寧酸在中性至弱堿性條件下形成凝膠，其在酸性條件下，可釋放單寧酸；上述抗炎凝膠中還可以添加氨氯吡咪及其類似物或者非甾體抗炎藥。本發(fā)明還公開了酸敏控釋抗炎凝膠的制備方法，包括苯硼酸修飾透明質(zhì)酸的制備和酸敏控釋抗炎凝膠的制備兩個步驟。本發(fā)明還公開了酸敏控釋抗炎凝膠用于制備治療炎性代謝產(chǎn)物聚集導(dǎo)致pH值下降所引起的生理和病理改變相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明凝膠既具有透明質(zhì)酸的潤滑功能，可緩解關(guān)節(jié)應(yīng)力作用，促進代謝回流更新，還具有單寧酸的非特異性抗炎、抗氧化、抗?jié)B出、鎮(zhèn)痛作用，能夠抑制過度炎癥反應(yīng)和機體高代謝反應(yīng)，是一種新型的控釋抗炎凝膠。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料，特別是涉及一種酸敏控釋抗炎凝膠及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種不明病因的臨床綜合征，以慢性、多關(guān)節(jié)滑膜炎癥、關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，我國人群的患病率為0.32％～0.36％，低于歐美國家白人的1％，是造成喪失勞動力和致殘的主要病因之一。關(guān)節(jié)軟骨和骨組織的破壞是致殘的根本原因，因此積極尋找導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨破壞及骨組織病理生理改變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是防治的重點。機體在正常生理環(huán)境下，pH受到十分精密的調(diào)節(jié)以達到內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，在一些生理和病理條件下如在炎癥、缺血和腫瘤組織中，組織酸化導(dǎo)致pH值可以降低至6.0以下。如在免疫炎癥發(fā)生過程中，炎癥發(fā)生區(qū)域的pH值范圍為5.5-7，這種下降可能介導(dǎo)了病理改變(Journal of LeukocyteBiology,2001.69(4):522-530.)。研究表明，關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎性代謝產(chǎn)物聚集導(dǎo)致的pH值下降是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的主要原因之一，可引起侵蝕性外周關(guān)節(jié)滑膜炎，繼而導(dǎo)致滑膜組織增生、軟骨細胞過度凋亡，最終引起關(guān)節(jié)軟骨、周圍韌帶及骨質(zhì)破壞等典型病理學(xué)改變。目前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療措施主要包括抗炎、免疫調(diào)節(jié)等。

透明質(zhì)酸是一種高分子量直鏈糖胺聚糖，廣泛分布于人和動物結(jié)締組織的細胞外基質(zhì)，是關(guān)節(jié)滑液的主要成分，有較強的吸水性和高度粘滯性，與蛋白多糖連接以聚合體形式存在，可以保護蛋白多糖的核心蛋白，使其免受多種蛋白酶的降解，同時在關(guān)節(jié)內(nèi)抗壓載荷，在膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的病情進展中發(fā)揮重要作用。此外，透明質(zhì)酸對細胞生長、胚胎發(fā)育、組織損傷修復(fù)、炎癥發(fā)生和腫瘤發(fā)展等也有一定的作用。CD44屬于細胞粘附因子，為多種細胞表面廣泛表達的跨膜糖蛋白分子，是透明質(zhì)酸的主要受體之一。在炎癥反應(yīng)過程中，透明質(zhì)酸和CD44結(jié)合主要介導(dǎo)白細胞募集，炎癥細胞與細胞外基質(zhì)的相互作用，參與細胞增殖、遷移、分化以及細胞外基質(zhì)成分的重構(gòu)。線性透明質(zhì)酸大分子經(jīng)過化學(xué)基團修飾，在交聯(lián)劑存在的條件下可以形成具備一定特性和機械性能的水凝膠，由于機械性能的可塑性，可以使水凝膠具備理想的結(jié)構(gòu)、形狀、硬度和生物活性。利用包含二硫鍵的二酰肼化學(xué)試劑能為透明質(zhì)酸引入巰基基團，經(jīng)巰基修飾的透明質(zhì)酸由聚乙二醇二丙烯酸酯交聯(lián)形成水凝膠。利用甲基丙烯酸縮水甘油酯與透明質(zhì)酸反應(yīng)，引入甲基丙烯酸鹽化學(xué)基團，然后通過光照或氧化還原引發(fā)劑引發(fā)聚合，可以得到透明質(zhì)酸彈性水凝膠。1974年P(guān)eyron等首次提出并應(yīng)用向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射外源性的透明質(zhì)酸用于治療關(guān)節(jié)炎，取得了良好的療效。1997年美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)關(guān)節(jié)內(nèi)透明質(zhì)酸注射液用于骨關(guān)節(jié)炎的臨床治療。

單寧酸是自然界中存在廣泛的一種復(fù)雜的多元酚酸，在生物體內(nèi)，單寧酸能清除烷氧自由基，通過脫氫反應(yīng)產(chǎn)生穩(wěn)定的苯氧自由基，這個過程在消耗氧的同時結(jié)合活性氧等自由基以發(fā)揮抗氧化的特性，從而對生物組織起到保護作用。單寧酸分子的鄰位酚羥基則是較強的氫或中子的供給體，在氧化狀態(tài)下轉(zhuǎn)變?yōu)轷悾哂锌寡住⒖咕⒖共《炯翱拱┳饔谩Ｑ芯勘砻鳎瑔螌幩峋哂蟹翘禺愋钥寡住⒖寡趸⒖節(jié)B出、鎮(zhèn)痛作用，能夠抑制創(chuàng)面過度炎癥反應(yīng)和機體高代謝反應(yīng)(ACS Applied Materials&Interfaces,2016,8(42):28511-28521.)。