[發(fā)明專利]一種高純度氟比洛芬已知雜質(zhì)的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201711246970.X | 申請日： | 2017-12-01 |
| 公開（公告）號： | CN107936045B | 公開（公告）日： | 2019-10-18 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 楊紅偉;李斐菲;姚永波 | 申請（專利權(quán)）人： | 北京茗澤中和藥物研究有限公司 |
| 主分類號： | C07F3/02 | 分類號： | C07F3/02;C07C51/41;C07C51/353;C07C57/58;C07C51/42;C07C51/02 |
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| 地址： | 102629 北京市大興區(qū)生物*** | 國省代碼： | 北京;11 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 純度 已知 雜質(zhì) 制備 方法 | ||
1. 一種氟比洛芬的已知工藝雜質(zhì)B 2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)-2,3-二甲基丁二酸的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟：
（1）氮?dú)獗Ｗo(hù)下將4-溴-2-氟聯(lián)苯與無水四氫呋喃，混合均勻，其中四氫呋喃的體積是4-溴-2-氟聯(lián)苯重量的2~6倍；4-溴-2-氟聯(lián)苯與鎂粉的摩爾比為1.0:1.0~1.2；
（2）控制溫度20~65℃條件下，攪拌反應(yīng)1~2h，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程；
（3）反應(yīng)完成后，格氏反應(yīng)液降溫至室溫，備用；
（4）氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢加入2-溴-2,3-二甲基丁二酸鈉，格氏反應(yīng)液與2-溴-2,3-二甲基丁二酸鈉摩爾比為1.0:1.0~1.5，控溫20~65℃攪拌反應(yīng)1~2h
（5）反應(yīng)完成后，減壓除去溶劑，加入甲苯和稀鹽酸，攪拌升溫溶解，分出有機(jī)相；水相甲苯萃取一次，合并有機(jī)相，用純化水洗滌至中性，減壓濃縮析出固體后降溫析晶，過濾得到類白色固體，干燥，即得2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)-2,3-二甲基丁二酸 的粗品；
（6）將上述雜質(zhì)粗品通過適當(dāng)溶劑的重結(jié)晶精制步驟，得到該雜質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（6）的精制步驟包括如下步驟：
（a）將該雜質(zhì)粗品用甲醇和水的混合溶劑，或者乙醇和水的混合溶劑，或者異丙醇和水的混合溶劑，加熱溶解，其中，甲醇/乙醇/異丙醇和水混合體積比為甲醇/乙醇/異丙醇：水=1~5:1；
（b）保溫條件下，適量活性炭脫色0.5~1h；活性炭用量1%~10%；
（c）保溫過濾，濾液降溫至0~10℃，攪拌析晶1~2h，過濾，濾餅減壓干燥，即得2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)-2,3-二甲基丁二酸 的精制品。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟（1）中甲醇和水混合體積比為 1:1，乙醇/異丙醇和水混合體積比為2:1。
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