[發明專利]一種硫酸氫氯吡格雷II型的制備方法

有效

• 申請號: 201711245753.9
• 申請日: 2017-12-01
• 公開（公告）號: CN109867685B
• 公開（公告）日: 2022-04-08
• 發明（設計）人: 趙濤濤;艾嬌;張偉;皮金紅;張琦;謝國范;吳鳴
• 申請（專利權）人: 武漢武藥制藥有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 北京商專潤文專利代理事務所(普通合伙) 11317
• 代理人: 丁繼恩

1.一種硫酸氫氯吡格雷II型的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：

(1)以R-鄰氯扁桃酸為原料，在濃硫酸存在下，在反應溶劑中反應得到R-鄰氯扁桃酸甲酯；R-鄰氯扁桃酸、甲醇、濃硫酸的摩爾比為1.0：6.0：0.2；

(2)以R-鄰氯扁桃酸甲酯為原料，在有機堿和催化劑的存在下，在反應溶劑中與苯磺酰氯反應得到2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯；所述R-扁桃酸甲酯：有機堿：催化劑：苯磺酰氯的摩爾比為：1.0:1.0:0.01～0.1:0.95～1.05；

(3)以2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯為原料，在反應溶劑中，在堿性條件下與4、5、6、7-四氫噻吩并吡啶鹽酸鹽在30-50℃下反應，得到氯吡格雷游離堿；所述2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯：4、5、6、7-四氫噻吩并吡啶鹽酸鹽：堿的摩爾比為1:1:2；

(4)以氯吡格雷游離堿為原料，在反應溶劑中與1R-(-)-樟腦磺酸反應得到氯吡格雷樟腦磺酸鹽，氯吡格雷游離堿和1R-(-)-樟腦磺酸的質量比為1：0.72，反應溶劑為質量比為1:3的丙酮與乙酸乙酯的混合物，反應溫度為65℃，將氯吡格雷樟腦磺酸鹽在體積比為1：0.5-1的二氯甲烷和水的混合溶液中，在堿性條件下水解得到氯吡格雷游離堿；

(5)在惰性氣體保護下，將步驟(4)得到的氯吡格雷游離堿先用活性碳脫色，脫色為在55-60℃下脫色1-2h；反應溶劑為丙酮，然后質量濃度為75％的濃硫酸是將反應體系控制在20-25℃條件下滴加到反應體系中，反應溫度為25～35℃；反應時間為1～5h；得到硫酸氫氯吡格雷II型；

(6)將步驟(5)得到的硫酸氫氯吡格雷II型加入質量為硫酸氫氯吡格雷II型1.5倍的丙酮中，先55-60℃回流0.5h，然后再加入0.25倍的水攪拌溶清，先用活性碳脫色過濾，補加質量為硫酸氫氯吡格雷II型3.5倍的丙酮，然后降溫至0℃析晶，過濾得到硫酸氫氯吡格雷II型晶體。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(4)中，反應的時間為12-16h。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(4)中，所述堿性條件為在碳酸鈉的存在下。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(4)中，所述堿性條件為在質量濃度為5-10％的碳酸鈉的存在下。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(4)中，在0-10℃下水解。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(3)中，反應溶劑為二氯甲烷。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(3)中，在反應體系中加入質量濃度為20-40％的碳酸鉀水溶液以形成堿性條件。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(3)中，碳酸鉀水溶液質量濃度為30％。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，苯磺酰氯是將反應體系控制在-15～5℃的條件下滴加到反應體系中。

10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，在-15-5℃下反應1-4h。

11.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，在60-90℃下反應。