[發明專利]用作激酶抑制劑的吡唑并嘧啶類化合物及其應用

有效

• 申請號: 201711244216.2
• 申請日: 2017-11-30
• 公開（公告）號: CN108003163B
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發明（設計）人: 許勇;范昭澤;于靜;胡仁軍;王浩
• 申請（專利權）人: 武漢九州鈺民醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D519/00;A61K31/519;A61P35/00;A61P1/16
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦

本發明公開了一種用作激酶抑制劑的吡唑并嘧啶類化合物及其應用。該化合物為如式I所示的化合物、或其藥學上可接受的鹽。該化合物能夠用于制備成治療和/或預防癌癥的藥物。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及用作激酶抑制劑的吡唑并嘧啶類化合物及其應用。

背景技術

肝癌，是全球性的難題。原發性肝癌分為肝細胞型肝癌(HCC)、膽管細胞型肝癌(CC)及混合型肝癌，其中HCC最為多見，約占85％～90％。尤其在中國，因為肝炎高發，肝癌更是長期位列我國癌癥發病和死亡前十名。以2015年為例，我國肝癌新發病人數466萬，死亡數422萬，其發病率和死亡率分別位居惡性腫瘤的第五位和第二位。引起肝癌的發病因素眾多，包括肝炎病毒感染、慢性肝炎、酒精性肝病、黃曲霉毒素污染等等。在西方和日本，以酒精性肝病和丙型肝炎病毒(HCV)感染是主要誘因，在亞洲(包括中國)和非洲，則以乙型肝炎病毒(HBV)感染為主。肝癌的治療根據分期而不同，生存期也有明顯差異。依據巴塞羅那分期標準，早期肝癌患者通過消融、切除或肝移植等可能達到根治，因此生存期相對較長，而中晚期和終末期患者已經喪失了根治機會，以經導管動脈化學栓塞(TACE)等介入治療、靶向藥物治療或最佳支持治療為主，生存期相對較短。關于靶向藥物治療方面，目前FDA已批準索拉非尼用于晚期肝癌一線治療、以及FDA批準瑞戈非尼用于索拉非尼治療后耐藥或者不耐受的肝癌患者，但是據報道服用索拉非尼等的肝癌患者出現的不良反應較多，而且容易產生耐藥。

為了達到更好的肝癌治療效果，以更好的滿足臨床與市場的需求，因此臨床上仍迫切需要開發出對肝癌細胞敏感性更好、毒性更小、更安全高效的肝癌靶向治療藥物。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有臨床藥物的缺陷，而提供了一種新型的用作激酶抑制劑的吡唑并嘧啶類化合物及其應用，該新型的化合物可用于癌癥的治療和/或預防，例如肝癌的治療和/或預防。

本發明提供了一種如式I所示的化合物、或其藥學上可接受的鹽，

其中，所述R₁為選自氫，-C_1-10烷基，-C_3-8環烷基，-C_1-10烷基-C_3-8環烷基，-芳基，-雜芳基，-C_1-10烷基芳基，-C_1-10烷基雜芳基，-C_1-10烷基雜環基，-C_2-10烯基，-C_2-10炔基，-C_2-10烯基-C_3-8環烷基，-C_2-10炔基-C_3-8環烷基，-雜烷基，-雜烷基芳基，-雜烷基雜芳基，-雜烷基-雜環基，-雜烷基-C_3-8環烷基，-L-芳烷基，-雜芳烷基，-雜環基，-L-C_1-10烷基，-L-C_3-8環烷基，-L-C_1-10烷基-C_3-8環烷基，-L-芳基，-L-雜芳基，-L-C_1-10烷基芳基，-L-C_1-10烷基雜芳基，-L-C_1-10烷基雜環基，-L-C_2-10烯基，-L-C_2-10炔基，-L-C_2-10烯基-C_3-8環烷基，-L-C_2-10炔基-C_3-8環烷基，-L-雜烷基，-L-雜烷基芳基，-L-雜烷基雜芳基，-L-雜烷基-雜環基，-L-雜烷基-C_3-8環烷基，-L-芳烷基，-L-雜芳烷基或-L-雜環基，這些基團是未經取代的或被一個或多個獨立的R₃取代基取代；

所述L為選自-O-，-(C＝O)-，-NH(C＝O)-，-C(＝O)O-，-S-，-S(O)-，-S(O)₂-；