[發明專利]含沙格雷酯的藥物組合物用于治療糖尿病腎病的用途

在審

• 申請號: 201711243744.6
• 申請日: 2017-11-30
• 公開（公告）號: CN107929739A
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 傅繼華
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/225;A61P3/10;A61P13/12;A61K31/198;A61K31/165
• 代理公司: 北京思創大成知識產權代理有限公司11614
• 代理人: 尹慧晶

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種含沙格雷酯的藥物組合物用于治療糖尿病腎病的用途，具體涉及5-羥色胺2受體拮抗劑沙格雷酯和5-羥色胺合成抑制劑組合的復方藥物組合物用于治療糖尿病腎病的用途。

背景技術

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最嚴重的并發癥，近年來在世界范圍內患病人數不斷增長，成為導致終末期腎臟病的主要原因之一。DN的發病機制復雜，迄今尚未完全清楚，目前認為主要與代謝紊亂(高血糖癥、高脂血癥等)、血流動力學紊亂等相關。DN發生時，腎臟內細胞在高糖等因子的刺激下產生氧化應激，并分泌大量促炎癥因子及趨化因子，招募炎細胞(尤其是源自單核細胞的巨噬細胞)大量進入腎臟組織，炎細胞又使這種炎癥狀態惡化，使腎臟產生炎癥反應及纖維化，導致腎功能下降甚至產生腎衰。DN的病理表現與一般的腎病是相同的，即出現：血液尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)等濃度升高；尿白蛋白升高、肌酐含量下降；腎組織出現氧化應激(以丙二醛(MDA)含量升高等為標志)及炎癥反應(腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)等含量升高)，腎功能損傷(以還原型谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)活性及谷胱甘肽(GSH)含量降低等為標志)。有效治療后，腎臟氧化應激減輕、炎癥因子含量下降、腎功能得到改善(血液、尿及腎臟本身腎功能指標均改善)，且糖尿病腎病相關的其他病理指標(高血糖、高血脂等)也得到改善。

5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)也叫血清素，是一種存在于外周和中樞的小分子物質，5-HT的生理功能復雜，至今未完全弄清。

Ⅰ.5-HT的合成分兩步，第一步：色氨酸在色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylase,Tph)的催化下轉變為5-羥色氨酸(Tph可分為兩個亞型：Tph1和Tph2，Tph1存在于外周，Tph2存在于中樞)；第二步：5-羥色氨酸在芳香族氨基酸脫羧酶(aromatic aminoacid decarboxylase,AADC)的催化下轉變為5-HT。因此，可分別通過抑制Tph或AADC實現對5-HT合成的抑制。

對氯苯丙氨酸(parachlorophenylalanine或p-chlorophenylalanine,pCPA)，別名:DL-4-氯苯丙氨酸、DL-對氯苯丙氨酸等，分子式：C₉H₁₀ClNO₂，是Tph抑制劑，無臨床應用報導。

卡比多巴(Cabidoba,CDP)，分子式：C₁₀H₁₄N₂O₄。

芐絲肼(Benserazide,BSA)，別名：三羥基絲氨酰肼、色拉肼、絲氯酰肼、羥芐絲肼，分子式：C₁₀H₁₅N₃O₅。

CDP和BSA都是AADC抑制劑，臨床用于帕金森氏病的輔助治療，它們的共同作用特點是外周脫羧酶抑制劑，不易進入中樞，僅抑制外周左旋多巴轉化為多巴胺，使循環中左旋多巴含量增加，也可抑制5-羥色氨酸轉化為5-HT，使合成5-HT的細胞產生5-HT減少。CDP和BSA也沒有用于改善血脂異常的研究報導。

Ⅱ.5-HT受體5-HT受體(5-HT receptor,5-HTR)存在于細胞膜上，屬于膜受體，5-HT受體亞型復雜，現已發現有7大類受體存在，即5-HT_1-7R，5-HT_1,4,5R主要分布在中樞，5-HT_2,3,6,7R主要分布在外周。這7類受體又被進一步分為若干個亞型。5-HT 2受體(5-HT₂R)可分為5-HT_2AR、5-HT_2BR和5-HT_2CR。外周和中樞均有分布的是5-HT_2A,2BR，5-HT_2CR主要存在于中樞神經系統，腎臟、肝臟、骨骼肌等均分布有5-HT_2A,2BR。具有選擇性阻斷5-HT₂R的藥物不多，已知沙格雷酯屬于選擇性5-HT₂R拮抗劑。