[發明專利]一種氟苯尼考中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201711237554.3
• 申請日: 2017-11-30
• 公開（公告）號: CN109851534B
• 公開（公告）日: 2021-04-27
• 發明（設計）人: 張福利;鄒杰;倪國偉;譚支敏;孟麗麗;胡菲菲;江鑼斌
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07C315/04
• 分類號: C07C315/04;C07C317/32;C07C319/20;C07C323/32;C07C323/43;C07C323/35;C07D203/20;C07D203/02
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 肖艷;徐迅

本發明涉及一種氟苯尼考中間體(Ⅳ)的合成方法，具體地，包括以下步驟：將化合物(Ⅱ)溶于有機溶劑中，在堿性條件下經過甲磺酰化得到化合物(Ⅲ)；化合物(Ⅲ)在堿的作用下關環得到化合物(Ⅳ)；化合物(Ⅳ)經過氟化開環得到氟苯尼考中間體(Ⅰ)。本發明方法設計新穎，條件溫和，操作簡便，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥原料藥合成技術領域，具體涉及一種氟苯尼考中間體的合成方法。

背景技術

氟苯尼考(Florfenicol)，是1979年美國Schering-Plough公司Nagab-hushan等在甲砜霉素的基礎上研制開發的一種動物專用的氯霉素類廣譜抗生素。鑒于在動物疾病防治上，氟苯尼考的藥效優于氯霉素和甲砜霉素，因此具有更為廣闊的應用前景，氟苯尼考的合成一直都受到了很大的重視。

目前，國內外工業化生產氟苯尼考的方法為：D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯先后經過還原反應、與二氯乙腈反應生成噁唑啉、Ishikawa試劑氟化反應、水解反應得到氟苯尼考，即合成路線1。

合成路線1：

在氟苯尼考的合成中，一個關鍵步驟是氟化反應，用氟原子取代羥基，一般常用的氟化試劑是DAST或Deoxo-Fluor，但該類氟化試劑不穩定，在較高的溫度下就容易分解，產生爆炸性的物質，而且這些氟化試劑在使用中還生成強腐蝕性的氫氟酸，對容器要求高，給操作帶來不變。

在Schering-Plough公司，氟原子的引進使用Ishikawa試劑，這種試劑價格昂貴，在反應中需要高溫高壓條件才能進行氟化反應。Ishikawa試劑在氟代反應結束后分解成副產物四氟丙酰胺，目前在工業生產上合成氟苯尼考的工序中尚無回收再生的有效方法，這一問題仍然是工業氟代工序亟待解決的重要課題之一。

目前氟苯尼考中間體氟代步驟中存在的主要問題是氟化試劑產生的副產四氟丙酰胺無法回收，導致該步反應生產成本與環保成本較高，同時該氟化試劑，成品獲得率較低；對容器和反應條件要求高，給操作帶來不便。

因此，本領域迫切需要設計一種環境友好，操作方便，易于工業化生產的引入氟原子的氟苯尼考中間體的合成方法。

發明內容

本發明提供了一種環境友好，操作方便，易于工業化生產氟苯尼考中間體的合成方法。

本發明的第一方面，提供了一種氟苯尼考中間體(Ⅰ)的合成方法，所述方法包括步驟(1)-(3)：

其中，R₁為C₁～C₄烷基(優選為甲基、乙基、異丙基或叔丁基)或芐基；

R₂為甲巰基或甲砜基；

(1)在惰性溶劑中，在堿存在下，將化合物(Ⅱ)與磺酰化試劑進行酯化，得到化合物(Ⅲ)；

(2)在惰性溶劑中，在堿存在下，化合物(Ⅲ)發生關環反應，得到化合物(Ⅳ)；

(3)在惰性溶劑中，化合物(Ⅳ)與氟化試劑反應，得到化合物(Ⅰ)，所述的氟化試劑選自下組：三乙胺氫氟酸鹽、N,N-二甲基丙脲氟化氫絡合物、氟化氫吡啶絡合物、氟化氫，優選為三乙胺氫氟酸鹽。

在另一優選例中，所述步驟(1)中，所述的磺酰化試劑選自下組：甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯，優選為甲磺酰氯。

在另一優選例中，所述的惰性溶劑為有機溶劑。

在另一優選例中，所述步驟(1)中，化合物(Ⅱ)與甲磺酰氯的摩爾比為1：1-5，優選2-4。

在另一優選例中，所述步驟(1)中，化合物(Ⅱ)與堿的摩爾比為1：1-5，優選1:2-4。