[發(fā)明專利]一種N-氘代甲基吲哚類化合物的合成方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201711236329.8 | 申請(qǐng)日： | 2017-11-30 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN107954918B | 公開（公告）日： | 2022-01-25 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 吳豫生;耿陽(yáng);牛成山;梁阿朋 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 鄭州泰基鴻諾醫(yī)藥股份有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07D209/08 | 分類號(hào)： | C07D209/08 |
| 代理公司： | 鄭州睿信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 41119 | 代理人： | 郭佳效 |
| 地址： | 450000 河南省*** | 國(guó)省代碼： | 河南;41 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 甲基 吲哚 化合物 合成 方法 | ||
本發(fā)明屬于含氘化合物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了一種N?氘代甲基吲哚類化合物的合成方法。該N?氘代甲基吲哚類化合物的合成方法是：式Ⅰ所示化合物與式Ⅱ所示化合物在有機(jī)溶劑中，堿存在條件下，攪拌反應(yīng)，合成得到式Ⅲ所示N?氘代甲基吲哚類化合物。本發(fā)明提供的N?氘代甲基吲哚類化合物的合成方法，反應(yīng)條件溫和，操作難度低，容易工業(yè)放大化生產(chǎn)。氘代試劑式Ⅱ所示的氘代甲醇磺酸酯，具有廉價(jià)、低毒、容易儲(chǔ)存的特點(diǎn)，因此本發(fā)明的合成方法成本低，操作簡(jiǎn)單，利于工業(yè)放大化生產(chǎn)。本發(fā)明提供的N?氘代甲基吲哚類化合物的合成方法，反應(yīng)物反應(yīng)徹底，副反應(yīng)少，產(chǎn)物收率高，后處理簡(jiǎn)單。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及含氘化合物的合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種N-氘代甲基吲哚類化合物的合成方法。
背景技術(shù)
氘(deuterium)作為氫(H)的一種穩(wěn)定的同位素在一般情況下具有非常低的毒性。由于氘原子比氫原子重一倍，碳氘鍵(C—D)比碳?xì)滏I(C—H)的振動(dòng)零點(diǎn)能要低，也就是說(shuō)碳氘鍵比碳?xì)滏I更穩(wěn)定，它們的一級(jí)動(dòng)力學(xué)的同位素效應(yīng)在37℃時(shí)大約為9倍(kH/kD＝9)。氘代藥物是將藥物分子中的部分氫原子替換成氘原子，藥物分子的活性基本保持不變，同時(shí)又利用動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)，可以封閉代謝位點(diǎn)而延長(zhǎng)藥物的半衰期，從而降低治療劑量以便提高藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，達(dá)到改變藥物代謝速度或代謝途徑的目的。
氘代甲基近年來(lái)在藥物研發(fā)中發(fā)揮著重要的作用。2017年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個(gè)含氘代藥物、也是首個(gè)含氘代甲基的藥物，即梯瓦的氘代丁苯那嗪(商品名Austedo)，用于治療亨廷頓舞蹈病，標(biāo)志著氘代藥物時(shí)代的到來(lái)。
甲基吲哚類化合物在藥物分子中發(fā)揮著重要的作用，比如上市的三代EGFR抑制劑AZD9291中就含有甲基吲哚合成子。用氘代甲基吲哚替換甲基吲哚，比如常州潤(rùn)諾生物科技有限公司開發(fā)的新藥氘代后的AZD9291，增加了藥物的半衰期，同時(shí)提高了藥效。
目前關(guān)于N-氘代甲基吲哚類化合物的合成方法只有一種，就是利用氘代碘甲烷作為氘代試劑，堿性條件下和吲哚反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物。而氘代碘甲烷試劑有以下缺點(diǎn)：價(jià)格昂貴、毒性大、易揮發(fā)、需要低溫保存，給實(shí)驗(yàn)操作造成了困難，不利于工業(yè)放大化生產(chǎn)。
基于上述原因，有必要提供一種N-氘代甲基吲哚類化合物的合成方法，降低實(shí)驗(yàn)操作難度，利于工業(yè)放大化生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種N-氘代甲基吲哚類化合物的合成方法，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，可工業(yè)放大化生產(chǎn)。
為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的一個(gè)技術(shù)方案是：一種N-氘代甲基吲哚類化合物的合成方法，反應(yīng)式如下：
式Ⅰ所示化合物與式Ⅱ所示化合物在有機(jī)溶劑中，堿存在條件下，攪拌反應(yīng)，合成得到式Ⅲ所示N-氘代甲基吲哚類化合物；
所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、二氧六環(huán)、DMF和DMSO中的任意一種或者幾種的組合；
所述堿為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿；
式Ⅰ中取代基R1為任意取代基；
式Ⅱ中取代基R2任選自芳基、取代芳基、烷基、取代烷基、環(huán)烷基和取代環(huán)烷基中的一種。
本發(fā)明合成方法中使用的堿可以是有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿。所述有機(jī)堿可以為三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、DMPU(N,N-二甲基丙烯基脲)和DBU(二氮雜二環(huán))中的任一種或幾種組合。所述無(wú)機(jī)堿為碳酸鹽、磷酸鹽、金屬氧化物、金屬氫氧化物、金屬氫化物中的任一種或幾種組合。使用的堿優(yōu)選強(qiáng)堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、NaH等。
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