[發明專利]間三氟甲基苯丙酸的制備方法

有效

• 申請號: 201711236289.7
• 申請日: 2017-11-30
• 公開（公告）號: CN107963965B
• 公開（公告）日: 2020-09-22
• 發明（設計）人: 胡國宜;胡錦平;李喜龍;高永清;魯煒;奚小金
• 申請（專利權）人: 常州市陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07C51/36
• 分類號: C07C51/36;C07C57/58
• 代理公司: 常州市江海陽光知識產權代理有限公司 32214
• 代理人: 孫曉暉

本發明公開了一種間三氟甲基苯丙酸的制備方法，它是由間三氟甲基肉桂酸經催化氫化得到；所述催化氫化是在強堿弱酸鹽的存在下進行的；所述強堿弱酸鹽與所述間三氟甲基肉桂酸的摩爾比為0.2∶1～0.9∶1；所述強堿弱酸鹽優選為碳酸鈉或者碳酸鉀。本發明在間三氟甲基肉桂酸的催化氫化反應中，加入一定摩爾比的碳酸鈉或者碳酸鉀能夠同時有效避免苯環還原雜質A～C以及脫氟雜質D的產生，從而能夠獲得高純度的間三氟甲基苯丙酸，進而能夠合成出高純度的鹽酸西那卡塞。

技術領域

本發明屬于醫藥化工技術領域，具體涉及一種間三氟甲基苯丙酸的制備方法。

背景技術

鹽酸西那卡塞是由美國NPS Pharmaceuticals 公司研發的一種擬鈣劑（calcimimetics）。它能夠激活甲狀旁腺中的鈣受體，從而降低甲狀旁腺素（PTH）的分泌，調節甲狀旁腺鈣受體的行為，通過增強受體對血流中鈣水平的敏感性，降低甲狀旁腺激素、鈣、磷和鈣-磷復合物的水平。主要用于治療進行透析的慢性腎病（CKD）患者的繼發性甲狀旁腺功能亢進癥以及甲狀旁腺癌患者的高鈣血癥。

間三氟甲基苯丙酸則是合成鹽酸西那卡塞的重要原料，而現有技術公開的間三氟甲基苯丙酸合成方法基本都是由間三氟甲基肉桂酸經催化氫化得到。

對于該催化氫化反應：

文獻1公開了在醇類溶劑中，用氫氧化鈀碳催化劑催化氫化制得。

文獻4也公開了在醇類溶劑中，用鈀碳催化劑催化氫化制得。

文獻2提示該催化氫化反應存在苯環被氫化還原的風險，而苯環還原雜質（參見下文化合物A～C）不具有紫外吸收特征，從而很難在間三氟甲基苯丙酸中用UV檢測器檢出，從而會伴隨間三氟甲基苯丙酸一起參與后續鹽酸西那卡塞制備的各步反應，最終形成難以純化的西那卡塞雜質，影響成品質量。

文獻3公開了采用氫氧化鈉能夠有效避免苯環被氫化還原的風險，但是提示這樣會產生脫氟雜質間甲基苯丙酸（參見下文化合物D），其同樣很難從間三氟甲基苯丙酸中除去，進而也會伴隨間三氟甲基苯丙酸一起參與后續鹽酸西那卡塞工藝制備的各步反應，最終殘留在成品中影響其質量。

文獻1：中國專利文獻CN101293820A，公開日2008年10月29日。

文獻2：“Industrial Application of the Forster Reaction：Novel One-PotSynthesis of Cinacalcet Hydrochloride，a Calcimimetic Agent”，Gorakshanath B.Shinde等，《Organic Process Research Development》，15(2)，第455-461頁，2011年2月24日。

文獻3：“A novel asymmetric synthesis of cinacalcet hydrochloride”，Veera R. Arava等，《Beilstein Journal of Organic Chemistry》，8(1)，第1366-1373頁，2012年8月24日。

文獻4：中國專利文獻CN104478736A，公開日2015年4月1日。

三種苯環還原雜質A～C以及脫氟雜質D的結構如下：

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發明內容

本發明的目的在于解決上述問題，提供一種能夠有效避免上述雜質產生從而純度較高的間三氟甲基苯丙酸的制備方法。

實現本發明目的的技術方案是：一種間三氟甲基苯丙酸的制備方法，它是由間三氟甲基肉桂酸經催化氫化得到；所述催化氫化是在強堿弱酸鹽的存在下進行的。