[發明專利]作為FGFR4抑制劑的雜環化合物

有效

• 申請號: 201711229842.4
• 申請日: 2017-11-29
• 公開（公告）號: CN108948004B
• 公開（公告）日: 2020-11-10
• 發明（設計）人: 張漢承;劉世峰;葉向陽
• 申請（專利權）人: 石藥集團中奇制藥技術（石家莊）有限公司;杭州英創醫藥科技有限公司;石藥集團歐意藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D519/00;A61K31/496;A61K31/4985;A61K31/551;A61P35/00
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;徐迅

1.一種如式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽：

其中：

T¹為CR¹，其中R¹為氰基；

T²為CR²，其中R²選自下組：

Z為CH；

Y為NR，其中R為氫；

W為氫；

V為CH₂；

U為選自下組的基團：

其中X⁵為C_1-4烷基；

m為1。

2.如權利要求1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，所述化合物結構如式(II)所示，

其特征在于，R¹⁷為選自下組的基團：

3.如權利要求1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自下組：

4.如權利要求1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自下組：

5.如下式所示的化合物13，或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：

6.一種如權利要求1-5任一所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于：

(a)制備治療與FGFR4活性或表達相關的疾病的藥物；和/或

(b)制備FGFR4靶向抑制劑；和/或

(c)體外非治療性地抑制FGFR4的活性。

7.如權利要求6所述的用途，其特征在于，所述的與FGFR4活性或表達相關的疾病選自下組：癌癥、與骨骼相關的疾病、T細胞調節的炎癥和自身免疫疾病。

8.如權利要求6所述的用途，其特征在于，所述的與FGFR4活性或表達相關的疾病選自下組：肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、唾液腺肉瘤、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、上皮細胞癌、多發性骨髓瘤、胰腺癌、淋巴瘤、慢性髓性白血病、淋巴細胞性白血病、骨發育不全、侏儒癥、克魯宗綜合征、類風濕關節炎、膠原II關節炎、多發性硬化癥、系統性紅斑狼瘡、銀屑病、青少年型糖尿病、干燥綜合征、甲狀腺疾病、結節病、炎性腸病、乳糜瀉。

9.如權利要求6所述的用途，其特征在于，所述的與FGFR4活性或表達相關的疾病選自下組：皮膚T細胞淋巴瘤、軟骨發育不良。

10.如權利要求6所述的用途，其特征在于，所述的與FGFR4活性或表達相關的疾病選自下組：肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌、淋巴瘤、多發性骨髓瘤。

11.如權利要求6所述的用途，其特征在于，所述的與FGFR4活性或表達相關的疾病為非小細胞肺癌。

12.一種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物包括：(i)有效量的權利要求1-5任一所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽；和(ii)藥學上可接受的載體。

13.一種如權利要求1-5任一所述化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括步驟：

(1)在惰性溶劑中，在堿的作用下用化合物Ia與Ib反應，得到化合物Ic；

(2)在惰性溶劑中，用化合物Ic與Id反應，得到化合物Ie；

(3)在惰性溶劑中，化合物Ie在酸的作用下脫保護，得到目標化合物I；

上述各式中，Ar為芳基，X為鹵素，其它各基團的定義如權利要求1-5任一中所述。

14.如權利要求13所述的制備方法，其特征在于，當Ia為Ik所示的結構時，該方法還包括步驟：

為了制備中間體Ik先將Ig的氨基保護成Ih，然后與親核試劑R^B-EH反應得Ij，在酸性條件下去保護得Ik；

上述各式中，

R^B-E-選自下列基團：

其它各基團的定義如權利要求1-5任一中所述。