[發明專利]一種雙芳基取代的異惡唑化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201711225465.7
• 申請日: 2017-11-29
• 公開（公告）號: CN107976500B
• 公開（公告）日: 2021-09-28
• 發明（設計）人: 郭彥飛;董華成;劉婷婷;孫亞萍;孟祥燕;黃鵬;張鍇;閔濤
• 申請（專利權）人: 浙江震元制藥有限公司;南京海融醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07D261/08
• 分類號: C07D261/08;G01N30/02;G01N30/06
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

1.一種帕瑞昔布鈉的異構體雜質P的制備方法，其特征在于，所述帕瑞昔布鈉的異構體雜質P為N-{4-[(5-甲基-4-苯基異惡唑-3-基)苯基]磺酰基}丙酰胺，其結構如式1化合物所示，

其制備方法包含如下步驟：

(1)將式2化合物，濃硫酸以及輔助試劑混合均勻，在溫度-10℃～20℃下，緩慢滴加氯磺酸，滴加完畢，攪拌0.5～1h；升溫至60～80℃反應3～10h；再降溫到30℃以下，將反應液緩慢倒入冰水混合物中，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮至干，得到含有式3化合物的產物；

(2)向步驟1所得含有式3化合物的產物中加入二氯甲烷，降溫到10℃以下，緩慢加入氨水，維持內溫在0～10℃，滴加完畢，保溫反應1h；再加入適量氨水，調節水層pH值大于等于11；接著升溫到30℃，攪拌反應3～10h，濃縮除去二氯甲烷，過濾所得固體，向所得固體中加入酮類溶劑，加熱溶解后過濾，濾液在回流狀態下，緩慢加入異丙醇和水的混合溶劑，加畢，在0～5℃攪拌8～15h，過濾，濾液濃縮至干，得到含有式4化合物的產物；

(3)向步驟2所得含有式4化合物的產物中，加入對二甲氨基吡啶、二氯甲烷和三乙胺，攪拌均勻，控制溫度在10±2℃下，緩慢滴加丙酸酐，滴加完畢，在溫度25±2℃下反應8～15h，TLC監控反應完全，降溫至0～5℃，加入純化水，用鹽酸溶液調節水層pH為2～3，攪拌15～30min，靜置分層，有機相依次用純化水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮至干，所得丙酰化產物中加入無水乙醇，加熱至70～85℃溶解，在攪拌下緩慢加入純化水，加畢，降溫至20～30℃，攪拌析晶3～10h，過濾，濾液中加入乙酸乙酯，萃取分液，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮至干，得到包含式1化合物的產物；

(4)通過分離純化的方法，得到高純度的帕瑞昔布鈉的異構體雜質P，即式1化合物；

步驟4中所述的分離純化方法為制備液相色譜法，流動相為磷酸氫二鈉溶液和乙腈的混合溶劑；其中，磷酸氫二鈉溶液：乙腈的體積比為65：35，磷酸氫二鈉溶液的濃度為0.01mol/L，用磷酸調節pH值至3.0±0.1；柱溫為35℃，檢測波長為215nm，色譜柱為十八烷基硅烷鍵合硅膠色譜柱。

2.根據權利要求1所述的帕瑞昔布鈉的異構體雜質P的制備方法，其特征在于，所述雜質的高效液相純度為大于等于98.5％；雜質的用途是用于帕瑞昔布鈉的有關物質對照品或者用于帕瑞昔布鈉的雜質鑒定。

3.根據權利要求2所述的帕瑞昔布鈉的異構體雜質P的制備方法，其特征在于，所述雜質的高效液相純度為大于等于99.0％。

4.根據權利要求3所述的帕瑞昔布鈉的異構體雜質P的制備方法，其特征在于，所述雜質的高效液相純度為大于等于99.5％。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法包含如下步驟：

步驟1中，式2化合物：濃硫酸：輔助試劑：氯磺酸的用量比為1g：3～4mL：0.8～1.0g：5～6mL；所述輔助試劑是無水氯化鐵，無水氯化鋅或者無水氯化鐵與無水氯化鋅的等質量混合物；

步驟2中，所述酮類溶劑為丙酮或者丁酮；所述異丙醇和水的混合溶劑之中，水：異丙醇的體積比為1：9，混合溶劑：酮類溶劑的體積比為2～8：1；

步驟3中，含有式4化合物的產物：對二甲氨基吡啶：二氯甲烷：三乙胺：丙酸酐的重量比為1：0.2～0.5：3～10：1～1.5：1～2；在丙酰化產物中加入的無水乙醇，水，以及后續加入的乙酸乙酯的體積比依次為無水乙醇：水：乙酸乙酯＝1：2～5：3～6；

步驟4中，所述分離純化方法為制備液相色譜法，流動相為磷酸氫二鈉溶液和乙腈的混合溶劑；其中，磷酸氫二鈉溶液：乙腈的體積比為65：35，磷酸氫二鈉溶液的濃度為0.01mol/L，用磷酸調節pH值至3.0±0.1；柱溫為35℃，檢測波長為215nm。