[發(fā)明專利]基于共表達相似性搭建肺腺癌早期診斷模型

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711223597.6
• 申請日: 2017-11-29
• 公開（公告）號: CN109841281B
• 公開（公告）日: 2023-09-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙杰;李礪鋒;張超奇;薛文華;翟運開;范智蕊;張騰飛;丁顯飛;宋曉琴;沈志博;馬丙鈞;朱子家;梁淑紅
• 申請（專利權(quán)）人: 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院
• 主分類號: G16H50/20
• 分類號: G16H50/20;G16H50/30
• 代理公司: 常州佰業(yè)騰飛專利代理事務(wù)所(普通合伙) 32231
• 代理人: 高姍

本發(fā)明屬于肺腺癌預(yù)測技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種基于共表達相似性識別肺腺癌早期診斷標(biāo)識及風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建方法，其包括數(shù)據(jù)重塑及分組、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化、phase特異性基因提取、基因共表達相關(guān)性分析、無監(jiān)督聚類分析、特異性和非特異性共表達網(wǎng)絡(luò)分析、功能通路富集、顯著變異通路識別、REE算法篩選早篩標(biāo)識基因、基于早篩風(fēng)險基因建立分類模型和生存分析驗證等步驟。本發(fā)明方法可以實現(xiàn)對肺癌的早期診斷，同時識別出伴隨肺癌進展而顯著發(fā)生動態(tài)變化的基因標(biāo)識。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于肺腺癌預(yù)測技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及基于共表達相似性搭建肺腺癌早期診斷模型。

背景技術(shù)

肺腺癌(lung?adenocarcinoma)是肺癌的一種，屬于非小細(xì)胞癌。不同于鱗狀細(xì)胞肺癌，肺腺癌較容易發(fā)生于女性及不抽煙者。起源于支氣管粘膜上皮，少數(shù)起源于大支氣管的粘液腺。發(fā)病率比鱗癌和未分化癌低，發(fā)病年齡較小，女性相對多見。多數(shù)腺癌起源于較小的支氣管，為周圍型肺癌。早期一般沒有明顯的臨床癥狀，往往在胸部X線檢查時被發(fā)現(xiàn)。表現(xiàn)為圓形或橢圓形腫塊，一般生長較慢，但有時早期即發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，淋巴轉(zhuǎn)移則發(fā)生較晚。

對于肺腺癌的診斷檢查，臨床上常用的方法有以下幾種：X線檢查、支氣管鏡檢查、放射性核素檢查、細(xì)胞學(xué)檢查、剖胸探查術(shù)、ECT檢查、縱隔鏡檢查。但是上述診斷方法均不能滿足對肺腺癌早期診斷的這種要求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明主要提供了基于共表達相似性搭建肺腺癌早期診斷模型，可以實現(xiàn)對肺癌的早期診斷，同時識別出伴隨肺癌進展而顯著發(fā)生動態(tài)變化的基因標(biāo)識。其技術(shù)方案如下：

基于共表達相似性搭建肺腺癌早期診斷模型，包括以下步驟：

(1)數(shù)據(jù)重塑及分組：首先對肺癌數(shù)據(jù)根據(jù)樣本臨床信息進行分組，每個樣本臨床分級信息分為phaseI、phaseII、phaseIII、phaseIV四組；

(2)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化：對數(shù)據(jù)進行標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)處理，對于缺失值大于10％的基因和樣本進行剔除，其余存在缺失值的樣本用對應(yīng)基因在其他樣本中的均值進行替換，以正常對照control組作為對照組，計算每個基因在對照組中的均值和標(biāo)準(zhǔn)差，然后對所有樣本實現(xiàn)Z-score標(biāo)準(zhǔn)化，基因在對照組中的表達服從均值為0，方差為1的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布，因此若基因i在正常健康樣本以及早期或中晚期的肺腺癌樣本中不存在差異，則基因i的表達值應(yīng)服從正態(tài)分布，否則認(rèn)為基因i在早期或中晚期肺癌樣本中相對于健康人群存在明顯差異，這種差異表達基因可能成為肺腺癌早期診斷的標(biāo)志物；

(3)phase特異性基因提取：利用變異系數(shù)來評估基因在肺腺癌樣本中的波動情況，變異系數(shù)通過公式1計算，

其中，mean為基因在所有肺腺癌樣本中的表達均值，sd為對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)差，CV越大說明基因正向波動越顯著，CV越小說明基因負(fù)向波動越顯著，根據(jù)變異系數(shù)在所有基因中的分布，只篩選出變異系數(shù)在雙尾25％的基因作為可能和肺腺癌相關(guān)的基因，剩下的50％基因則由于在0附近存在較小的波動，因此可以認(rèn)為和肺腺癌不相關(guān)，為了識別在肺腺癌早期即發(fā)生差異表達的基因，利用limma算法對于基因在control組和early?phase患者中的表達情況進行顯著性評估，顯著性閾值為0.05且|logfc|1，識別出的早期肺腺癌相關(guān)基因標(biāo)記為Δ0，同樣的，為了識別出在中晚期發(fā)生差異表達的基因，對control組和late?phase的肺腺癌樣本進行比較分析，識別出中晚期肺腺癌相關(guān)基因標(biāo)記為Δ1，而早期風(fēng)險基因與中晚期風(fēng)險基因的交集，則稱為既能實現(xiàn)早期診斷肺腺癌的特征，又是伴隨肺腺癌進展的重要臨床指標(biāo)，標(biāo)記為Δ2；

(4)基因共表達相關(guān)性分析：考察了在control，early?phase，late?phase三個狀態(tài)下，早期風(fēng)險基因Δ0和中晚期風(fēng)險基因Δ1，以及交集基因Δ2的表達相關(guān)性，采用pearson相關(guān)系數(shù)，大于0.5的認(rèn)為是正相關(guān)，低于-0.5的認(rèn)為是負(fù)相關(guān)；