[發明專利]食管癌相關特征通路的識別及早期預測模型的構建方法

有效

• 申請號: 201711222069.9
• 申請日: 2017-11-29
• 公開（公告）號: CN109841280B
• 公開（公告）日: 2023-07-21
• 發明（設計）人: 趙杰;薛文華;范智蕊;李礪鋒;翟運開;張騰飛;田鑫;張超奇;宋曉琴;馬丙鈞;朱子家;沈志博;梁淑紅
• 申請（專利權）人: 鄭州大學第一附屬醫院
• 主分類號: G16H50/20
• 分類號: G16H50/20;G16H50/30
• 代理公司: 常州佰業騰飛專利代理事務所(普通合伙) 32231
• 代理人: 高姍

本發明屬于腫瘤診斷技術領域，具體涉及食管癌相關特征通路的識別及早期診斷模型的構建方法，具體包括表達譜預處理、差異表達基因提取、樣本聚類分析、基因聚類分析、特異基因集功能通路分析、通路失常得分比較、功能差異比較分析、食管癌特異性共表達網絡構建、對基因進行特征選擇和深度學習模型預測等步驟。本發明方法將基因根據其表達相似性和功能一致性劃分為不同的分組，以基因集合的形式進行分析，一方面可以避免傳統方法中假陽性率高、隨機誤差大、結果不穩定等缺點，另一方面也可以更加特異性的識別出和食管癌顯著相關的功能。

技術領域

本發明屬于腫瘤預測技術領域，具體涉及食管癌相關特征通路的識別及早期預測模型的構建方法。

背景技術

食管癌是一種非常普遍的消化道癌癥，具有較高的發病率和致死率。然而，盡管在臨床上食管癌的發病率很高，但食管癌的發病機制仍然不是很明確。臨床上常規治療手段包括手術治療，放射線治療，化療，分子治療等。然而由于缺乏早期診斷標識，對于進入進展期或晚期的食管癌患者，常規治療方案往往得不到理想的治療效果。因此食管癌的發病機制以及對應的有效治療策略是我們當前迫切需要解決的問題。同時，識別出潛在的診斷標識和新的治療靶點對于指導食管癌治療具有重要的啟發式意義。

傳統分析手段基于單個基因表達水平篩選出和疾病具有統計學顯著性的基因，其前提假設是基因特征之間相對獨立。然而在生物體內，基因與基因之間并不是相對獨立的，而是存在表達相關性和功能一致性，不同基因之間相互作用，共同參與調控下游的生物學作用。這種基因之間的相互作用可分為協同作用，拮抗作用，補償作用。協同作用是指基因之間相互協調補充，彼此刺激，增強其調控作用；拮抗作用是指基因之間有競爭或抑制關系，通過拮抗作用可以使得基因的調控作用始終處于平衡狀態，當其中一方發生異常，這種基因之間的失衡則會引起下游功能水平的異常；補償作用是指基因之間屬于平行關系，參與調控相同或相似的功能。通常情況只有其中一條通路發揮作用，只有當這條通路被阻斷，另一條通路才被激活，從而起到功能代償的作用。

發明內容

本發明主要提供一種食管癌相關特征通路的識別及早期預測模型的構建方法，其將基因根據其表達相似性和功能一致性劃分為不同的分組，以基因集合的形式進行分析，一方面可以避免傳統方法中假陽性率高、隨機誤差大、結果不穩定等缺點，另一方面也可以更加特異性的識別出和食管癌顯著相關的功能。其技術方案如下：

一種食管癌相關特征通路的識別及早期預測模型的構建方法，包括以下步驟：

（1）表達譜預處理：從GEO數據庫https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/下載人類食管癌表達譜數據GSE100843，GSE100843共包含76個樣本，其中40個be?segment，36個正常對照組織normal?squamous?mucosa用control表示，將所有表達值經過z檢驗標準化校正，校正過程包括計算control組中的表達均值μ和標準差sd，然后利用公式1對所有樣本的表達值進行校正，

，

其中，adj.exp為標準化校正后的表達值，exp為原始表達值，為基因表達均值，sd為標準差；

（2）差異表達基因提取：以正常normal?squamous?mucosa樣本作為對照組，besegment作為實驗組，通過limma?Rpackage計算基因顯著性，以顯著性P值小于0.01且logFC超出5%和95%分位數的基因作為顯著差異表達的基因；

（3）樣本聚類分析：利用差異表達基因對所有食管癌樣本和正常對照樣本進行層次聚類，聚類過程通過R?heatmap?package實現，相似性矩陣采用pearson相關系數算法，最后通過熱圖的形式可視化；

（4）基因聚類分析：先利用主成分分析識別出最大的三個主成分，然后利用前三個主成分結合mclust算法（PMID:?27818791）對基因進行聚類，根據BIC準則評價最優的分類個數，以及每個基因聚類對應的基因集；