[發明專利]一種ROMK抑制劑與ARB聯合在制備治療和/或預防高血壓或心力衰竭的藥物中的用途

在審

• 申請號: 201711220751.4
• 申請日: 2017-11-28
• 公開（公告）號: CN108113988A
• 公開（公告）日: 2018-06-05
• 發明（設計）人: 桂雨舟;曹國慶;楊昌永;張連山
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/4545
• 分類號: A61K31/4545;A61K31/4245;A61P9/12;A61P9/04
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及一種ROMK抑制劑與ARB聯合在制備治療和/或預防高血壓或心力衰竭的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及一種ROMK抑制劑與血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)聯合在制備治療和/或預防高血壓或心力衰竭的藥物中的用途。

背景技術

腎外髓質分泌鉀通道(renal outer medullary potassium channel，ROMK)也稱內向性整流型鉀離子通道1.1(inward-rectifying potassium channels 1.1，Kirl.1)，抑制ROMK的功能，可以在不引起低血鉀癥的情況下，有效抑制Na⁺-K⁺-2Cl^-轉運蛋白的鹽重吸收功能，促進尿液的排泄，起到利尿降壓的功效。

專利申請WO2016091042A1(公開日2016.06.16)公開了一種ROMK抑制劑化合物，結構如下式(I)所示

阿齊沙坦酯是日本武田制藥公司開發的一種用于治療高血壓癥的血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)藥物，阿齊沙坦酯是一種前體藥物，在胃腸道吸收期間迅速水解為阿齊沙坦酸，并發揮藥效。阿齊沙坦(Azilsartan)在體內通過選擇性阻斷血管緊張素II與血管平滑肌ATI受體的結合而阻斷血管緊張素II的收縮血管作用，從而降低血壓。但作為直接發揮藥效的阿齊沙坦因其分子結構含有羧基，體內吸收較差影響藥物發揮療效，不利于制備成藥用劑型，為了提高生物利用度和溶解度，專利申請WO2012097697A1(公開日2012.07.26)公開了一種阿齊沙坦有機胺鹽化合物，結構如下式(I)所示

高血壓是最常見的心腦血管疾病。2010年的統計結果顯示，中國有近2.63億高血壓患者，預計到2020年，這一數字將增加至4.19億，增長59％。作為心腦血管疾病共同的基礎性疾病，高血壓對我國人口健康的影響巨大，嚴重威脅著人們的健康。因此，通過藥物治療高血壓具有非常重要的意義。

最新的歐洲、美國和澳洲的高血壓治療指導原則把利尿劑和血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)都作為高血壓一線治療藥物。在單藥治療仍不能降低至正常血壓范圍時，就需要與其他類型的藥物進行聯用，進一步控制血壓。在基礎治療中，添加利尿劑是最常使用的聯合降壓方案，利尿劑可以與包括ARB在內的降壓藥物聯合使用。

然而傳統的利尿劑在與ARB聯用時有安全性的風險。噻嗪類利尿劑和袢利尿劑可引起低血鉀癥，長期應用者需定期監測血鉀，并適量補鉀。噻嗪類利尿劑因可引起血尿酸升高，合并痛風者禁用；對于高尿酸血癥，以及腎功能不全者慎用。保鉀利尿劑可引起高血鉀癥，不宜與其他具有保鉀作用的降壓藥如血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或者血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)聯用。因此，安全性更高的利尿劑在臨床上有良好的應用前景。

專利申請WO2010129379、WO2013062900、WO2014099633、WO2013090271中公開了ROMK抑制劑與一些血管緊張素II受體拮抗劑的組合物，但不知曉其是否具備協同作用。

ROMK抑制劑是新型的利尿劑，式(I)所示化合物通過抑制ROMK通道減少K⁺外流，從而間接抑制Na⁺-K⁺-2Cl^-共轉運蛋白的功能，抑制Na⁺和Cl^-的重吸收，起到利尿的效果。同時，化合物1抑制K⁺的分泌，從而可以在不顯著影響血鉀水平的情況下，抑制Na⁺和Cl^-的重吸收，達到利尿和降壓的效果。

需要尋找合適的ROMK抑制劑與血管緊張素II受體拮抗劑聯合使用，以達到協同作用。

發明內容