[發明專利]具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮類化合物及其超臨界制備方法

有效

• 申請號: 201711220510.X
• 申請日: 2017-11-29
• 公開（公告）號: CN107880020B
• 公開（公告）日: 2019-06-18
• 發明（設計）人: 毛龍飛;雷艷生;梁鵬;劉國鋒
• 申請（專利權）人: 武漢珈創生物技術股份有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61P7/02
• 代理公司: 北京匯澤知識產權代理有限公司 11228
• 代理人: 張濤

1.一種具有抗血小板聚集活性的3-取代苯并二氮卓2-酮類化合物，其特征在于其分子結構式為：其中R為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基或環己基。

2.一種權利要求1所述的具有抗血小板聚集活性的3-取代苯并二氮卓2-酮類化合物的超臨界制備方法，其特征在于具體步驟為：

A、苯胺與特戊酰氯在超臨界CO₂中發生酰化反應生成N-苯基三甲基乙酰胺；N-苯基三甲基乙酰胺在超臨界CH₃OH下與4-吡啶甲醛發生加成反應得到N-(2-(羥基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺；

B、N-(2-(羥基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺在超臨界CO₂中被氧化，其結構上仲碳及所連接的羥基脫去一分子氫氣后生成羰基，得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺；N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺在酸性條件下脫去叔丁酰基得到2-(4-吡啶酮基)苯胺；

C、2-(4-吡啶酮基)苯胺在DCC作用下與Boc氨基乙酰氯在超臨界CH₃OH中發生取代反應生成N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺；

D、N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺與HCl在THF中反應，脫去Boc基團的同時成鹽得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)氨基乙酰胺鹽酸鹽；

E、N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)氨基乙酰胺鹽酸鹽在超臨界CO₂中，發生酮胺縮合得到5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮；

F、5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮與在超臨界CO₂中發生縮合反應生成化合物

G、化合物與碘代化合物在超臨界CH₃OH中發生取代和脫去反應得到化合物

3.根據權利要求2所述的一種具有抗血小板聚集活性的3-取代苯并二氮卓2-酮類化合物的超臨界制備方法，其特征在于步驟A的具體過程為：在超臨界反應釜中加入苯胺、特戊酰氯和碳酸鉀，通入超臨界CO₂于30℃、20MPa攪拌反應30min，反應完全后體系內加入氯仿，攪拌后離心，有機相濃縮得到N-苯基三甲基乙酰胺；把所得到的N-苯基三甲基乙酰胺和4-吡啶甲醛加入超臨界反應釜中，通入超臨界CH₃OH于220℃、15MPa攪拌反應2h，反應完全后體系內加入乙酸乙酯，攪拌后離心，有機相濃縮得到N-(2-(羥基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺的粗品，再經柱層析分離得到純品。

4.根據權利要求2所述的一種具有抗血小板聚集活性的3-取代苯并二氮卓2-酮類化合物的超臨界制備方法，其特征在于步驟B的具體過程為：在超臨界反應釜中加入N-(2-(羥基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺，通入氧氣1MPa和超臨界CO₂于40℃、13MPa攪拌反應1h，反應完全后體系內加入乙酸乙酯，攪拌后離心，有機相濃縮得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺；把所得到的N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺加入到乙醇和鹽酸的混合溶液中，在室溫條件下進行攪拌反應，攪拌2h后加熱至回流，繼續反應5h，TLC監控原料反應完全；真空濃縮蒸除乙醇，再用飽和碳酸鈉溶液調節反應液pH>7，再用二氯甲烷萃取反應液三次，合并有機相后濃縮得到2-(4-吡啶酮基)苯胺的粗品，再經柱層析分離得到純品。

5.根據權利要求2所述的一種具有抗血小板聚集活性的3-取代苯并二氮卓2-酮類化合物的超臨界制備方法，其特征在于步驟C的具體過程為：在超臨界反應釜中加入2-(4-吡啶酮基)苯胺、Boc氨基乙酰氯和DCC，通入超臨界CH₃OH于240℃、10MPa攪拌反應1h，反應完全后體系內加入氯仿，攪拌過濾后再分別用10％的HCl溶液和飽和碳酸鈉溶液洗滌，分出有機相后濃縮得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺粗品，再經柱層析分離得到純品。