[發明專利]一種鼻腔用鹽酸氮卓斯汀組合物噴霧劑及生產工藝

在審

• 申請號: 201711218505.5
• 申請日: 2017-11-28
• 公開（公告）號: CN107737105A
• 公開（公告）日: 2018-02-27
• 發明（設計）人: 陳友;何東會;翁友義;蔣泰敏;王囿淋;楊浩
• 申請（專利權）人: 貴州云峰藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/12
• 分類號: A61K9/12;A61K31/573;A61K31/56;A61K31/58;A61K31/55;A61P37/08;A61P11/02;A61P17/00
• 代理公司: 貴陽中新專利商標事務所52100
• 代理人: 吳無懼

技術領域

本發明涉及一種鼻腔用鹽酸氮卓斯汀組合物噴霧劑及生產工藝，特別涉及一種鼻腔用鹽酸氮卓斯汀組合物噴霧劑。

背景技術

研究證實氮卓斯汀及其生理學可接受的鹽形式在以相應的制劑直接施用于鼻粘膜和/或眼的結膜囊上時表現出有益作用。由此在過敏性鼻炎(季節性和/或非季節性)、血管舒縮性鼻炎和過敏性結膜炎中實現癥狀消除或顯著的緩解。盡管存在其有效性，鹽酸氮卓斯汀具有強烈的苦味，這種苦味太強，即使稀釋106倍，也殘留有使人不愉快的味道。這種鹽酸氮卓斯汀的苦味，在鼻腔內給藥后，傳遞到咽部，從而引起不適的味道和刺激。美國專利第6，576，677號中使用了聚乙烯吡啶烷酮和/或共聚維酮，以掩蓋鹽酸氮卓斯汀的苦味。

氮卓斯汀，臨床上常用其鹽酸鹽(azelastine hydrochloride)，分子式C22H24ClN3O.HCl，分子量：418.36，CAS登記號：79307-93-0，其中文化學名稱為：(±)-1-(2H)-4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氫-1-甲基-1H-氮雜環庚烷-4-基)-酞嗪酮單鹽酸鹽，英文化學名稱為：(±)-1-(2H)-4-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(hexahydro-1-methyl-1H-azepin-4-yl)-phthalazinone,monohydrochloride，化學結構為：

鹽酸氯卓斯汀是一種新結構的2,3-二氮雜萘酮即酞嗪酮的衍生物，是一種潛在的長效抗過敏化合物，具有H1受體拮抗劑特點，具有抗過敏、止喘和抗組胺特性。動物實驗數據表明，高濃度的鹽酸氮卓斯汀可以阻止過敏反應中某些化學介質的合成和釋放(例如：白三烯、組胺、5-羥色胺)，鼻噴給藥時，在允許應用的最大劑量下，未檢測到局部毒性反應或器官特異性毒性反應。

口服藥物后，鹽酸氮卓斯汀迅速被人體吸收，絕對生物利用度高達81％。食物對吸收無影響。分布的容量高表明分布主要在周圍組織，蛋白質結合水平相對較低(80％-90％)。單藥給予鹽酸氮卓斯汀后，血漿清除半衰期鹽酸氯卓斯汀為20小時，治療性的活性代謝產物N-去甲氮卓斯汀大約為45小時。排泄主要經糞便排除。糞便中少量藥物的持久排泄表明藥物可以進行腸肝循環。反復每天鼻噴應用0.56mg的鹽酸氮卓斯汀(相當于1噴/每鼻孔，2次/天)，健康志愿者鹽酸氮卓斯汀Cmax穩態血漿濃度大約為0.27ng/ml，其活性代謝產物N-去甲氮卓斯汀在定量的限值或低于定量的水平可以被檢測到(0.12ng/ml)。

過敏性鼻炎患者反復鼻腔應用藥物后，與健康人相比血漿鹽酸氮卓斯汀水平略高，從而表明全身對藥物吸收的水平高(主要可能由于藥物可以較好穿透發炎的鼻粘膜，便于吸收)。每日用藥總劑量0.56mg的鹽酸氫卓斯汀后(例如：1噴，每鼻孔，2次/日)用藥2小時后觀察到氮卓斯汀平均血漿濃度大約為0.65ng/ml。鹽酸氮卓斯汀用藥劑量每日加倍至1.12mg(例：2噴/每鼻孔，2次/日)氮卓斯汀的平均血漿穩態濃度為1.09ng/ml。由此表明用藥濃度與用藥劑量是成比例分布的。盡管病人吸收藥物水平相對較高，經計算鼻腔用藥全身藥物暴露水平比口服用藥全身藥物暴露水平低大約8倍(治療過敏性鼻炎的口服用藥劑量為每日4.4mg鹽酸氮卓斯汀)。

氮卓斯汀可以以各種鹽的形式產生。藥物中最常用的形式為鹽酸氮卓斯汀鹽酸鹽，其為白色、幾乎是無氣味的具有強烈苦味的結晶粉末存在。適用于藥物組合物的其它鹽形式包括雙羥萘酸氮卓斯汀，其比氮卓斯汀鹽酸鹽的苦味減輕(參見美國專利US5,232,919，將該文獻披露的內容引入本文作為參考)，但有效性也低于鹽酸氮卓斯汀。

因此，本領域仍然期待有新的治療或預防與過敏性和非過敏性疾病相關的癥狀的方法。例如提供新的有效的組合物和/或將其用于治療過敏性季節性鼻炎和過敏性常年性鼻炎以及其它與過敏性和非過敏性疾病相關的癥狀例如過敏性和/或接觸性皮炎等。

在臨床研究中報道，單獨使用糖皮質激素治療過敏性鼻炎及過敏性或接觸性皮炎時，局部不良反應(成人及青少年患者)包括頭疼(8％)，鼻出血如明顯出血、帶血粘液和血斑(8％)，咽炎(4％)，鼻灼熱感(2％)，鼻部刺激感(2％)及鼻潰瘍(1％)，這些不良反應常見于單獨使用糖皮質激素類鼻噴霧劑時。鼻出血一般具有自限性，同時程度較輕，與安慰劑(5％)相比發生率較高，但與陽性對照的鼻腔用糖皮質激素(15％)相比發生率接近或較低，其他反應均與安慰劑相當。

在小兒患者中，不良反應如頭疼(3％)，鼻出血(6％)，鼻部刺激感(2％)及流涕(2％)的發生率均與安慰劑相當。