[發明專利]一種制備埃索美拉唑雜質D的方法

在審

• 申請號: 201711216404.4
• 申請日: 2017-11-28
• 公開（公告）號: CN108250181A
• 公開（公告）日: 2018-07-06
• 發明（設計）人: 吳四清;王紅喜;蔣海松;于明巧;黃雙;徐強;薛誼
• 申請（專利權）人: 江蘇中邦制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;邢賢冬

本發明公開一種埃索美拉唑雜質D的制備方法，包括：以奧美拉唑硫醚為起始原料，以SiO₂?BisILsC₈H₁₇[W₂O₃(O₂)₄]為催化劑，以無水C₁?C₄低級醇為反應溶劑，以過氧化氫為氧化劑進行氧化反應，反應液過濾后，旋蒸除去濾液中的溶劑，向殘余物中加入純化水和二氯甲烷，有機相除去溶劑得到埃索美拉唑雜質D粗品，粗品再經乙酸乙酯重結晶得到埃索美拉唑雜質D精品。本方法路線短、操作簡單，催化劑可循環利用，且通過本方法最終制得的埃索美拉唑雜質D產品收率和純度較高，能作為制備埃索美拉唑及其鹽(鈉鹽或鎂鹽)雜質檢測中的對照品使用。

技術領域

本發明屬于原料藥制備技術領域，具體涉及一種制備埃索美拉唑雜質D的方法。

背景技術

埃索美拉唑(esomeprazole)，是奧美拉唑的S-異構體，是全球第一個異構體質子泵抑制劑(I-PPI)，由AstraZeneca公司分離合成，能夠有效治療胃潰瘍、十二指腸胃潰、反流性食管炎等疾病。在制備埃索美拉唑類藥物的過程中存在過度氧化生成奧美拉唑砜，該物質稱為埃索美拉唑雜質D(如結構式Ⅱ所示)，化學名S-(-)-5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)磺酰基)-1H-苯并咪唑。

埃索美拉唑類藥物中存在多種雜質，這些雜質多數具有潛在的生物活性，會影響藥物的安全性和有效性，甚至產生毒性。弄清藥品中所含雜質的性質，不僅對改進生產工藝有重要的指導作用，也有利于產品質量的提高。在質量研究中對雜質的控制要求極其嚴格，埃索美拉唑雜質D在埃索美拉唑類藥物的質量研究中是一個必檢物質，近年來用作質量檢測標準品雜質D的用量增加，企業用來購買雜質D的費用隨之增加。

關于埃索美拉唑雜質D的制備方法，現有的普遍方法是采用間氯過氧苯甲酸做氧化劑，經柱層析分離獲得產品。但間氯過氧苯甲酸價格昂貴，且操作上繁瑣，產物收率低，不適合在工業上生產。

清潔氧化劑H₂O₂在硫醚氧化中備受關注，尋找催化性能優良的催化劑是制備埃索美拉唑雜質D的一條途徑。中國發明專利申請CN104402865A提到用鎢酸鈉和冰醋酸協同催化過氧化氫氧化奧美拉唑硫醚獲得埃索美拉唑雜質D，該催化劑催化活性雖然高，但是一般只能使用一次，不能多次使用，且不易分離、存在環境污染問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種高純度的埃索美拉唑雜質D的制備方法，該方法將過氧鎢酸配合物固載到合適的載體上不僅能有效避免催化劑流失，克服催化劑難以回收再利用和污染環境的缺點，而且路線短、易操作，產品容易純化，收率和純度高，制得的埃索美拉唑雜質D能用作雜質檢測中的對照品使用。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

一種制備埃索美拉唑雜質D的方法，以奧美拉唑硫醚(如結構式I所示)為起始原料，以SiO₂-BisILsC₈H₁₇[W₂O₃(O₂)₄]為催化劑，以無水C₁-C₄低級醇為反應溶劑，以過氧化氫為氧化劑進行氧化反應，經二氯甲烷萃取得到埃索美拉唑雜質D粗品，再經乙酸乙酯重結晶得到埃索美拉唑雜質D精品。

具體的，本發明所述的制備埃索美拉唑雜質D的方法，包括如下步驟：

步驟(1)、以奧美拉唑硫醚為起始原料，加入無水C₁-C₄低級醇，60±5℃攪拌溶解；；